癫痫：年轻发病型痴呆的重要危险因素——来自法国和瑞典全国性研究的证据

研究亮点

• 在法国和瑞典的全国性人群中，癫痫与年轻发病型痴呆（young-onset dementia，YOD；＜65岁）显著相关。

• 与无癫痫者相比，生命中期发生癫痫和既往已有癫痫者的YOD风险均升高，分别约为6倍和＞5倍。

• 这种相关性在癫痫诊断后5年以上仍然存在，提示其反映的是长期风险，而不仅仅是反向因果关系。

• 多病共存会进一步放大YOD风险，支持将癫痫纳入早期痴呆风险分层和预防策略。

研究背景

年轻发病型痴呆（young-onset dementia，YOD）定义为65岁之前起病的痴呆，由于其病因谱不同、病程往往更具侵袭性，并给患者及家庭带来显著的社会和经济负担，因此是临床上较具挑战性的亚群。虽然癫痫已被充分证实是晚发性痴呆的风险因素，但关于癫痫与YOD之间关联的数据仍然有限。明确癫痫本身或相关因素是否会促成更早发生痴呆，对于改善早期诊断、优化管理和制定预防性干预措施至关重要。

癫痫可引起反复发作，进而影响脑完整性和认知储备。相反，导致痴呆的神经退行性过程也可能诱发癫痫样活动，因此二者的因果关系较为复杂。本研究旨在利用法国和瑞典稳健的全国性数据库，阐明这一关系。

研究设计与方法

本研究整合了三项相互补充的全国性队列和病例对照分析：

1. 法国嵌套病例对照研究：纳入2016—2018年间识别出的11,360例40—64岁新发YOD病例，并按年龄、性别和地区匹配113,600例对照。评估了YOD索引日期前10年内的癫痫诊断及抗癫痫药物（antiseizure medication，ASM）使用情况。采用条件Logistic回归估计校正后比值比（odds ratio，OR）。

2. 瑞典嵌套病例对照重复研究：纳入1987—2016年间诊断的16,433例YOD病例及164,330例匹配对照。对癫痫相关诊断和ASM发放情况进行了类似的暴露评估，从而增强了外部效度。

3. 法国回顾性队列研究：随访12,901例30—55岁新诊断癫痫成人，另比较64,083例既往已有癫痫者和129,010例无癫痫者。随访最长达10年，以检测新发YOD。采用考虑死亡竞争风险的Cox比例风险模型计算校正后风险比（hazard ratio，HR）。同时纳入了最长5年的滞后进入期敏感性分析，以处理反向因果关系问题。

为尽量减少混杂因素，对合并症和社会经济剥夺程度进行了调整。YOD依据医疗保健诊断编码定义。

主要发现

法国和瑞典的结果一致，提示癫痫与YOD风险增加之间存在稳健关联。

– 在法国嵌套病例对照数据集中：
– 12.5%的YOD病例既往有癫痫诊断，而对照组仅为1.2%（校正后OR 3.76，95% CI 3.42—4.14）。
– ASM发放在病例组更常见（27.3%）而对照组为10.3%，但效应幅度较小（校正后OR 1.44，95% CI 1.36—1.52）。

– 瑞典重复研究证实了上述结果，增强了研究结果的可推广性。

– 法国队列研究显示，10年累积YOD发病率为：
– 2.20%（95% CI 1.94—2.48），见于新发癫痫患者；
– 1.74%（1.64—1.85），见于既往已有癫痫患者；
– 0.21%（0.19—0.24），见于无癫痫者。

– 校正后的风险比显示，在控制混杂因素和死亡竞争风险后，新发癫痫的YOD风险增加6倍（HR 6.02，95% CI 4.98—7.26），既往已有癫痫者的YOD风险增加5倍以上（HR 5.38，95% CI 4.64—6.25）。

– 将滞后时间延长至5年的敏感性分析显示，风险关联有所减弱但并未消失，提示癫痫先于痴呆起病，而不仅仅是痴呆前驱症状。

– 风险增幅在多种合并症患者中尤为明显，提示其易感性具有叠加效应。

专家点评

本研究有力支持癫痫是年轻发病型痴呆的独立风险因素。该研究采用跨两国的大样本、基于人群的设计，减少了选择偏倚并提高了外部效度。对社会经济和临床混杂因素的校正进一步加强了因果推断。

即使在癫痫诊断后超过5年，风险仍持续升高，这提示癫痫可能直接或间接参与神经退行性变或认知下降机制。可能的生物学解释包括发作诱导的神经元损伤、慢性神经炎症，或共享的遗传/血管危险因素。诊断编码所见OR高于ASM使用所见OR，可能反映诊断偏倚或治疗不足。

本研究的局限性在于使用的是行政健康数据，缺乏详细的临床表型信息和神经影像学资料来对痴呆病因进行分型。此外，教育水平或生活方式等未测量因素仍可能导致残余混杂。

从临床角度看，这些发现提示应加强对生命中期癫痫患者认知变化的监测，并在痴呆风险分层框架中考虑纳入癫痫因素。未来研究应探索其机制通路，并评估降低该人群痴呆风险的干预措施。

结论

癫痫与生命中期年轻发病型痴呆风险升高存在强且独立的关联，且该效应可持续数年，并因多病共存而进一步加重。这些发现支持将癫痫纳入早期痴呆风险评估，并提示应针对这一高危人群制定有针对性的预防和监测策略。未来研究应阐明其潜在机制，并评估癫痫管理中的神经保护性策略。

资金与试验注册

所提供数据中未说明资金来源和试验注册信息。

参考文献

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上述参考文献依据PubMed收录的科学文献选取，用于补充和支持所讨论的研究结果。更多文献可能提供进一步背景。