Epaminurad：一种有前景的hURAT1抑制剂，有望用于痛风的治疗

全球范围内，痛风是最常见的炎症性关节炎形式，其特征是由于高尿酸血症导致的单钠尿酸晶体沉积引起的反复关节炎症。有效的管理依赖于持续降低血清尿酸（sUA）水平，以防止急性发作和长期关节损伤。尽管取得了进展，但目前批准的降尿酸疗法如黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如，别嘌醇、非布司他）和促尿酸排泄药存在局限性，包括疗效不完全、不良反应和某些患者群体中的禁忌症。因此，对于痛风中高尿酸血症的管理，仍存在对新型、有效且耐受性良好的药物的重大未满足需求。

Epaminurad是一种最近开发的选择性人尿酸转运蛋白1（hURAT1）抑制剂，hURAT1是一种负责近端小管尿酸重吸收的肾转运蛋白。通过抑制hURAT1，Epaminurad增强肾脏尿酸排泄，从而降低血清尿酸水平。先前的1期研究表明，Epaminurad在健康志愿者中表现出有希望的降尿酸效果。当前的2b期研究旨在评估不同剂量Epaminurad与安慰剂相比在痛风和高sUA患者中的有效性和安全性，并建立最佳给药方案。

研究设计

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索2b期试验，采用五臂平行结构。符合条件的患者年龄为19-70岁，被诊断为痛风，基线sUA≥0.42 mmol/L。参与者接受了标准的痛风预防和生活方式改变作为背景管理。

受试者被随机分配接受每日一次口服Epaminurad 3 mg、6 mg或9 mg，非布司他80 mg作为活性对照参考，或匹配的安慰剂，总持续时间为12周。主要疗效终点是在治疗开始后第4周达到目标sUA水平低于0.36 mmol/L的患者比例。次要终点包括达到sUA<0.30 mmol/L的比例，以及多个时间点（第4、8和12周）的sUA平均绝对变化和百分比变化。安全性评估包括监测不良事件发生率、血清肌酐和肝功能参数。

关键发现

共有169名患者接受治疗（99.4%为男性，平均年龄48.3岁，基线sUA 0.53 mmol/L），所有组的治疗依从性均超过90%。在第4周达到主要终点sUA<0.36 mmol/L的患者比例显示了Epaminurad的明显剂量-效应趋势：9 mg（88.89%）、6 mg（71.79%）和3 mg（54.05%），均显著优于安慰剂（0.00%；p<0.0001）。活性对照非布司他的应答率为84.21%。

进一步的疗效分析显示，所有Epaminurad组中达到更严格sUA控制（<0.30 mmol/L）的患者比例显著高于安慰剂组，且在第4周时sUA的平均百分比和绝对减少量均显著有利于Epaminurad各剂量组。这些益处在第8周和第12周持续一致。

关于安全性，Epaminurad组和安慰剂组的不良事件发生率相当，大多数事件被归类为轻度。重要的是，未观察到肾功能（血清肌酐）或肝酶的显著变化，支持在12周治疗期间的良好安全性和耐受性。

该研究确定每日一次9 mg为最有效的剂量，且具有良好的安全范围。

专家评论

Epaminurad对hURAT1的强效抑制代表了痛风管理的一种机制新颖的方法，通过选择性靶向肾尿酸转运，区别于黄嘌呤氧化酶抑制。本试验中观察到的显著剂量依赖性sUA降低和与非布司他相当的疗效突显了其治疗潜力。安全性数据令人放心，尤其是在考虑痛风治疗的慢性性质时，肾和肝的安全性至关重要。

然而，试验人群主要为男性，限制了其对女性痛风患者的普适性。相对较短的12周持续时间未能评估长期安全性和发作频率，需要进一步的3期研究。了解Epaminurad在肾功能不全或合并症患者中的表现也将是关键。

当前的痛风管理指南强调实现低于0.36 mmol/L（6 mg/dL）的目标sUA水平，以防止发作和晶体沉积。Epaminurad，特别是每日9 mg，可能为控制不足或对现有药物不耐受的患者提供重要的药物补充。

结论

这项严格进行的多中心2b期试验表明，Epaminurad是痛风患者中有效且安全的降尿酸药物。12周治疗期间的剂量依赖性有效性和极佳的耐受性支持进一步的临床开发。Epaminurad有望通过提供针对hURAT1抑制的治疗选项来扩大痛风的治疗选择，解决对有效且耐受性良好的降尿酸疗法的重要未满足需求。