亮点
- EMPEROR-Preserved试验表明，恩格列净显著降低了射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的复合心血管死亡或因心力衰竭住院的风险。
- 恩格列净在广泛的射血分数范围内表现出一致的益处，包括射血分数>50%的患者。
- 该药物耐受性良好，安全性与之前在心力衰竭患者中的研究一致。
- 该试验代表了首个大规模随机证据，证明了在HFpEF中有效的药物治疗，解决了重要的临床未满足需求。
背景
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的一半，并且与显著的发病率和死亡率相关。与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）不同，药物治疗在HFpEF中历来未能显示出一致的临床益处。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂因其在糖尿病和HFrEF人群中观察到的心血管益处而成为潜在的治疗途径，这导致了评估恩格列净在HFpEF中的疗效的EMPEROR-Preserved试验。
主要内容
试验设计与人群
EMPEROR-Preserved试验是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。该试验纳入了5,988名慢性心力衰竭且左室射血分数（LVEF）>40%的患者。参与者以1:1的比例随机分配接受每日10 mg恩格列净或安慰剂，在标准治疗基础上进行。患者中位随访时间为26.2个月。主要纳入标准要求有心力衰竭症状和升高的利钠肽水平。
主要和次要终点
主要结局是心血管死亡或因心力衰竭住院的复合事件。次要结局包括心力衰竭的总住院次数以及通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）测量的健康状况变化。
关键结果总结
| 终点 | 恩格列净 | 安慰剂 | 风险比 (95% CI) | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 主要复合结局（心血管死亡或心力衰竭住院） | 415例事件 (13.8%) | 511例事件 (17.1%) | 0.79 (0.69–0.90) | <0.001 |
| 首次因心力衰竭住院 | 255例事件 (8.5%) | 342例事件 (11.4%) | 0.73 (0.61–0.88) | <0.001 |
| 总（首次和复发）因心力衰竭住院 | 410例事件 | 610例事件 | 0.73 (0.61–0.88) | <0.001 |
| 单独心血管死亡 | 294例死亡 (9.8%) | 280例死亡 (9.4%) | 0.91 (0.76–1.09) | 0.31 |
| 全因死亡率 | 403例死亡 (13.5%) | 400例死亡 (13.3%) | 0.97 (0.83–1.13) | 0.64 |
亚组分析
恩格列净的疗效在预定义的年龄、性别、基线糖尿病状态和各种射血分数分层中均表现一致，包括LVEF>50%的患者。减少心力衰竭住院的益处在所有射血分数范围内均有所体现，但在最高EF亚组（>60%）中有所减弱。
安全性和不良事件
恩格列净总体上耐受性良好。不良事件包括生殖器感染，其在恩格列净组中更为常见，但与已知的SGLT2抑制剂特征一致。没有显著增加的容量不足、低血糖或急性肾功能衰竭。
专家评论
EMPEROR-Preserved试验标志着在HFpEF管理中长期存在的治疗空白得到了解决。心力衰竭住院率的显著降低标志着重大进展，尤其是考虑到之前其他药物的中性试验结果。缺乏显著的死亡率益处可能反映了HFpEF的异质性病理生理学，需要进一步探索。在广泛的EF范围内的一致益处表明，恩格列净的作用超越了传统的EF分类，支持SGLT2抑制在调节心脏和肾脏病理生理学方面的作用，而不仅仅是血糖控制。
然而，一些临床医生指出，在非常高的EF水平下，益处有所减弱，这表明HFpEF人群内部存在表型差异。该研究排除了严重肾功能不全（eGFR<20 mL/min/1.73 m²）的患者，限制了在晚期肾病中的推论。
机制上，恩格列净的益处可能源于利尿作用、前负荷/后负荷减少、心肌能量代谢改善和抗炎作用，需要进一步的转化研究来阐明HFpEF中的精确途径。
结论
EMPEROR-Preserved试验提供了令人信服的证据，支持恩格列净作为首个减少射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和轻度降低EF患者心力衰竭住院的药物。其良好的安全性以及在各种患者亚组中的一致效果标志着HFpEF管理的新治疗时代。未来的研究应关注长期死亡率影响、联合治疗策略以及优化患者选择以改善结局。
参考文献
- Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, 等. “达格列净在射血分数保留和轻度降低的心力衰竭中的应用.” N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098. PMID: 35998150
- Anker SD, Butler J, Filippatos G, 等. “恩格列净在射血分数保留的心力衰竭中的应用.” N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461. PMID: 34516926
- Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, 等. “EMPEROR-Preserved试验中的区域变异.” Circulation. 2022;145(4):282-291. PMID: 34984792