引言：在难治性恶性肿瘤中抑制 GSK-3β 的理由
糖原合成酶激酶 3β (Glycogen Synthase Kinase 3β, GSK-3β) 已成为肿瘤学中一个多方面的治疗靶点。与许多主要作为致癌基因的激酶不同，GSK-3β 发挥复杂的作用，调节涉及细胞周期进展、上皮-间质转化 (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) 和癌症干细胞维持的通路。在包括唾液腺癌 (Salivary Gland Carcinoma, SGC) 和胰腺导管腺癌 (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) 的几种侵袭性恶性肿瘤中，异常的核内 GSK-3β 定位 (nGSK-3β) 被确定为治疗耐药性和肿瘤进展的驱动因素。
Elraglusib (9-ING-41) 是一种强效的小分子 GSK-3β 抑制剂，旨在克服这些耐药机制，并可能增强常规化疗和免疫治疗的疗效。最近的两项二期临床试验调查了 Elraglusib 在这些具有挑战性的临床环境中的安全性和有效性，提供了其在精准肿瘤学中作用的关键见解。
研究 1：Elraglusib 治疗复发性和转移性唾液腺癌
唾液腺癌是一组异质性的罕见肿瘤。其中，腺样囊性癌 (Adenoid Cystic Carcinoma, ACC) 因其缓慢但持续的进展和对系统治疗的有限敏感性而著称。Hanna 等人领导的一项二期开放标签试验评估了 Elraglusib 单独或与免疫治疗预处理联合化疗在复发或转移性 SGC 患者中的应用。
研究设计和患者群体
该试验招募了 32 名患者，按主要组织学类型分为两组：ACC（47%）和非 ACC（53%）。研究使用两个队列来探索不同的治疗组合：
1. 队列 1：Elraglusib (15 mg/kg) 加铂类化疗（卡铂或顺铂）。
2. 队列 2：帕博利珠单抗（免疫治疗）预处理两个周期后，再进行 Elraglusib/化疗方案。
主要终点是根据 RECIST v1.1 标准的最佳总体反应率 (Overall Response Rate, ORR)。
临床结果和 nGSK-3β 生物标志物的意义
该试验未达到主要终点，记录的总 ORR 为 9.4%（32 名患者中有 3 名）。所有三个部分缓解都发生在非 ACC 亚组中。尽管 ORR 较低，但 59% 的患者达到疾病稳定状态，中位无进展生存期 (Progression-Free Survival, PFS) 为 6.4 个月，中位总生存期 (Overall Survival, OS) 为 18.6 个月。
这项研究的一个关键发现是核内 GSK-3β 表达与治疗反应之间的相关性。应答者的中位 nGSK-3β 表达为 50%，而非应答者仅为 2%。这表明 nGSK-3β 可能作为预测生物标志物，用于识别最有可能从 Elraglusib 治疗中受益的患者。
安全性和耐受性
安全性特征与铂类化疗方案的预期毒性一致，但 Elraglusib 增加了一些特定考虑因素。常见的不良事件包括贫血（69%）、恶心（50%）和中性粒细胞减少症（44%）。研究者指出，虽然整个群体未达到主要终点，但在接受免疫预处理的非 ACC 亚组中 18% 的应答率值得在特定组织学亚型中进一步研究。
研究 2：Elraglusib 联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性胰腺癌
胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是最致命的癌症之一，其特征是致密的基质和显著的化疗耐药性。鉴于 GSK-3β 已知在代谢压力下促进胰腺癌细胞的存活，Mahalingam 等人的一项二期研究评估了 Elraglusib 与标准治疗方案（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇，GnP）联合使用的疗效。
试验方法
这项非随机、Simon 两阶段研究招募了 42 名先前未经治疗的转移性 PDAC 患者。患者接受初始剂量为 15 mg/kg 每周两次的 Elraglusib 联合标准 GnP 治疗。主要终点是疾病控制率 (Disease Control Rate, DCR)。
疗效结果
该研究报告的 DCR 为 35.7%，ORR 为 26.2%。中位 PFS 为 5.4 个月，中位 OS 为 11.9 个月。尽管这些结果显示初步的临床活性，但也突显了在脆弱患者群体中将新型激酶抑制剂与密集的细胞毒性骨干药物联合使用所面临的挑战。
剂量限制性毒性和视力损害
安全性分析显示显著的治疗出现不良事件 (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs)。85.7% 的患者发生 3 级或更高级别的 TEAEs，包括中性粒细胞减少症（52.4%）和疲劳（21.4%）。值得注意的是，83.3% 的患者出现视力损害，这是这种联合用药中 Elraglusib 特别相关的副作用。
由于 GnP 相关毒性的加剧和频繁的剂量中断，协议被修改为将 Elraglusib 剂量减少至 9.3 mg/kg。这一剂量减少被发现更具耐受性，目前正在一项随机二期研究中评估，以确定是否可以在减轻高级别毒性的同时保持疗效。
机制洞察：为什么核定位重要
这两项试验的结果强调了一个基本的生物学原理：GSK-3β 的功能高度依赖于其亚细胞定位。在许多细胞中，胞浆内的 GSK-3β 作为 Wnt/β-catenin 通路的负调控因子。然而，当 GSK-3β 进入细胞核时，它可以稳定促生存转录因子如 NF-κB 和 c-Myc，从而促进肿瘤生长和抵抗凋亡。
唾液腺试验中的发现——应答者具有显著更高的核内 GSK-3β——验证了这一机制。这表明 Elraglusib 的主要价值可能不是作为广谱抑制剂，而是作为针对已特异性利用核内 GSK-3β 信号传导的肿瘤的精准工具。
专家评论和临床意义
Elraglusib 的临床开发代表了针对癌细胞对压力反应激酶的“非致癌基因成瘾”的重要一步。尽管两项试验均未为所有患者群体带来突破性的进展，但它们为未来的研究提供了明确的路线图：
1. 生物标志物驱动的选择：未来的 SGC 试验应优先选择具有高 nGSK-3β 表达的患者，特别是那些活性更为明显的非 ACC 亚型。
2. 合理组合：胰腺癌试验表明，虽然 GSK-3β 抑制可以补充化疗，但治疗窗口狭窄。管理脱靶效应如视力损害对于维持患者的生活质量和治疗依从性至关重要。
3. 免疫治疗协同作用：SGC 试验中 Elraglusib 对免疫微环境的潜在预处理作用仍是一个高兴趣领域，特别是在像 PDAC 和 ACC 这样的“冷”肿瘤中。
结论
Elraglusib 在晚期唾液腺和胰腺癌中显示出适度但可识别的临床活性。二期数据强调，GSK-3β 抑制剂的前进道路在于精准医学。通过利用核内 GSK-3β 表达作为选择标准并优化给药时间表以管理毒性，Elraglusib 仍可能在难治性实体瘤的多模式管理中找到一席之地。
资助和临床试验注册
唾液腺癌试验由 Actuate Therapeutics 支持，并在 ClinicalTrials.gov 注册 (NCT04218071)。胰腺癌研究也由 Actuate Therapeutics 支持，并在 ClinicalTrials.gov 注册 (NCT03678883)。
参考文献
1. Hanna GJ, Scarfo N, Shin KY, et al. Elraglusib, a Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitor, plus Chemotherapy with or without Immunotherapy in Patients with Recurrent, Metastatic Salivary Gland Carcinoma. Clin Cancer Res. 2026;32(1):83-93.
2. Mahalingam D, Saeed A, Powell SF, et al. Phase II study of elraglusib (9-ING-41), a GSK-3β inhibitor, in combination with gemcitabine plus nab-paclitaxel in previously untreated metastatic pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(6):105122.