Elinzanetant 治疗绝经期潮热：为期 52 周的 III 期试验显示温和、持久的疗效和可接受的安全性

亮点

• 在 OASIS-3 中，每日口服 elinzanetant 120 mg 与安慰剂相比，在 12 周时显著减少了中重度血管舒缩症状 (VMS) 的频率（最小二乘均值差异 −1.6；95% CI −2.0 至 −1.1；P < .001）。

• 在描述性分析中，VMS 频率和严重程度、睡眠障碍指标以及与更年期相关的生命质量改善在 50-52 周内持续存在。

• 未观察到与治疗相关的肝毒性、子宫内膜增生或临床上有意义的骨效应；与 elinzanetant 相关的不良事件更为频繁（30.4% 对 14.6%），最常见的不良事件是嗜睡、疲劳和头痛。

• FDA批准它上市

背景和未满足的需求

血管舒缩症状 (VMS)，通常表现为潮热和夜间盗汗，影响大多数女性在更年期过渡期间和绝经后，是导致睡眠障碍、生活质量下降和功能障碍的主要原因。激素治疗 (HT) 仍然是治疗 VMS 最有效的方法，但由于风险、合并症或个人偏好，许多女性不适合或不愿意使用激素治疗。安全、有效且适合长期使用的非激素药物治疗仍是一个重要的未满足需求。

基础科学表明下丘脑“KNDy”神经元（亲吻肽/神经激肽 B/阿片肽）和神经激肽受体信号在 VMS 的病理生理学中起作用。因此，针对神经激肽受体，特别是神经激肽-3 (NK3) 和可能的 NK1，已成为减少潮热的合理、非激素方法。

Lynkuet ™ (Elinzanetant)是一种神经激肽 1（NK1）和神经激肽 3（NK3）受体拮抗剂，适用于治疗中度至重度的更年期血管舒缩症状（潮热）。

研究设计和方法 (OASIS-3)

OASIS-3 是一项在北美和欧洲 83 个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验，时间从 2021 年 8 月 27 日到 2024 年 2 月 12 日。该试验招募了年龄在 40-65 岁之间寻求治疗中重度 VMS 的绝经后女性；入组资格不要求最低每周 VMS 计数。参与者被随机分配至每日一次口服 elinzanetant 120 mg 或匹配安慰剂，并接受 52 周的治疗。主要疗效终点是从基线到第 12 周每天中重度 VMS 频率的平均变化，通过重复测量混合模型 (MMRM) 进行分析。次要终点包括 52 周内睡眠障碍和与更年期相关的生活质量指标的变化；探索性终点包括 50 周内的 VMS 频率和严重程度。次要和探索性分析是描述性的，研究未对这些终点的组间比较进行功效计算。安全性评估包括不良事件 (AEs)、实验室监测（包括肝功能测试）、经阴道超声/子宫内膜评估以及骨密度/转换标志物。数据分析于 2024 年 3 月 11 日进行。该试验在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT05030584）。

关键发现

参与者

在随机分组的参与者中，313 名女性接受了 elinzanetant（平均年龄 54.6 岁），315 名女性接受了安慰剂（平均年龄 54.9 岁）。试验招募了一个相对多样化的群体，其中 14-16% 为黑人或非裔美国人，约 11% 为西班牙裔或拉丁裔女性；多数为白人。

主要疗效结果

在第 12 周，elinzanetant 组每天中重度 VMS 频率的平均变化为 −5.4（95% CI −6.3 至 −4.5），安慰剂组为 −3.5（95% CI −4.1 至 −2.9）。elinzanetant 与安慰剂的最小二乘均值差异为 −1.6（95% CI −2.0 至 −1.1），P < .001，表明 elinzanetant 在 12 周时显著减少了 VMS 频率。

次要和探索性疗效结果

尽管试验未对次要和探索性终点进行功效计算以检验统计假设，但描述性分析报告了 elinzanetant 与安慰剂相比在 50 周内 VMS 频率和严重程度以及 52 周内睡眠障碍和与更年期相关的生活质量指标方面数值上更大的改善。这些发现表明，早期与安慰剂分离的优势在一年观察期内持续存在。

安全性和耐受性

总体而言，elinzanetant 通常耐受良好，但与安慰剂相比，与治疗相关的不良事件更为常见（30.4% 对 14.6%）。最常见的与治疗相关的不良事件是嗜睡、疲劳和头痛。重要的是，未发现临床上有意义的肝毒性或子宫内膜增生信号，试验中也未报告骨矿物质密度或骨转换标志物的显著变化。这些安全性观察对于长期使用的非激素、中枢作用化合物来说是值得注意的，但最终需要更长时间和更广泛的上市后数据来确认其在常规临床实践中的安全性。

解释和临床意义

OASIS-3 扩展了先前 26 周 III 期试验（OASIS-1 和 OASIS-2）的结果，通过评估 elinzanetant 在 52 周内的效果和更广泛的人群中进行。试验表明，与安慰剂相比，elinzanetant 在 12 周时显著减少了每天中重度 VMS 频率，描述性证据表明其疗效在 50-52 周内持续存在。安全性数据——特别是本试验中缺乏肝毒性和子宫内膜增殖信号——令人放心，但应结合试验规模和持续时间进行解释。

对于临床医生而言，elinzanetant 可能代表了一种非激素口服治疗选择，适用于不能、不应或选择不使用激素治疗的患者。疗效的大小（12 周时与安慰剂相比每天减少约 1.6 次中重度 VMS）应与患者的期望、基线症状负担、合并症的存在和治疗耐受性进行权衡。共同决策至关重要：一些患者可能更喜欢这种具有中枢机制的神经激肽靶向疗法的适度疗效和有利的器官安全性，而其他症状更严重或高度干扰的患者可能会选择在没有禁忌症的情况下使用激素治疗。

机制和比较背景

Elinzanetant 被描述为双重神经激肽靶向疗法，符合调节更年期体温调节功能障碍所涉及的中枢神经激肽信号的机制方法。这种作用方式使 elinzanetant 与其他已证明对 VMS 有效的神经激肽拮抗剂属于同一机制类别。OASIS-3 为神经激肽靶向药物的不断发展的证据基础增添了具有临床相关性的长期数据，并支持通过中枢调节体温调节通路获得症状缓解的生物学合理性。

局限性和未解决的问题

OASIS-3 的主要局限性包括入组时未要求最低 VMS 频率，这可能导致症状异质性增加，并可能削弱观察到的治疗效果。次要和探索性分析是描述性的，未进行正式假设检验的功效计算。虽然 52 周的持续时间值得赞赏，但更长期的安全性和真实世界有效性数据将有助于确认疗效的持久性并进一步评估罕见或延迟的不良反应。最后，缺乏与其他可用疗法（激素或非激素）的直接对比，使得临床医生需要在不同人群和设计的试验之间进行比较。

专家评论

更年期护理专家可能会认为 elinzanetant 是非激素治疗 VMS 的增量但有意义的补充，尤其是对于寻求具有中枢机制且具有一年安全性数据的口服治疗的女性。临床显著效益的阈值因女性而异；观察到的平均效应大小表明，许多患者将体验到有意义的症状缓解，但也有一些患者可能仅获得适度的效益，并可能寻求替代或辅助治疗。正在进行的上市后监测和额外的比较效果研究将有助于将 elinzanetant 置于治疗算法中。

结论

OASIS-3 确立了每日一次口服 elinzanetant 120 mg 与安慰剂相比在 12 周时显著减少了中重度 VMS 频率，描述性证据表明其疗效在 50-52 周内持续存在，并在本试验中显示出可接受的安全性。Elinzanetant 似乎是一种有前景的非激素治疗选择，用于管理更年期 VMS，扩大了临床医生的治疗选择。临床医生在考虑 elinzanetant 用于长期症状管理时，应平衡适度的平均效应大小与个体患者的严重程度、治疗目标和对不良反应的耐受性。

资金和试验注册

有关资金披露和详细的冲突利益声明，请参阅主要出版物。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05030584。

参考文献

1. Panay N, Joffe H, Maki PM, et al. Elinzanetant 治疗与更年期相关的血管舒缩症状：III 期随机临床试验。JAMA Intern Med. 2025 Nov 1;185(11):1319-1327. doi:10.1001/jamainternmed.2025.4421 IF: 23.3 Q1 B1. PMID: 40920404 IF: 23.3 Q1 B1; PMCID: PMC12418220 IF: 23.3 Q1 B1。

注：本文综合了参考的 JAMA 内科医学杂志出版物中报告的数据。读者应查阅原始论文以获取完整的方法学细节、完整的安全性表格和赞助/资金披露。