亮点
- Efruxifermin是一种FGF21类似物，在36周内未能显著减少MASH引起的代偿期肝硬化患者的纤维化。
- 在96周时，接受efruxifermin治疗的患者中更大比例显示出纤维化改善，这表明可能存在延迟但有意义的效果。
- 胃肠道副作用在治疗组中更常见，但主要为轻至中度。
- 这些结果为代谢相关脂肪性肝病的医疗疗法开发提供了信息。
临床背景与疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，以前称为NASH）是全球慢性肝病的主要原因之一，与肥胖、糖尿病和代谢综合征高度相关。疾病进展导致肝纤维化，并最终发展为肝硬化——这一阶段以结构扭曲、门静脉高压和肝相关死亡率和发病率的风险为特征。目前，尚无药物获批用于治疗MASH引起的晚期纤维化或肝硬化。肝移植仍然是终末期疾病的唯一确定治疗方法，突显了对有效、疾病修饰药物的关键未满足需求，尤其是对于代偿期肝硬化（4期纤维化）患者，他们保留合成功能，可能对抗纤维化干预有反应。
研究方法
这项2b期、随机、安慰剂对照、双盲试验（SYMMETRY；NCT05039450）评估了efruxifermin——一种双价成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物——在经活检确认的MASH引起的代偿期肝硬化（4期纤维化）成人中的有效性和安全性。患者被随机分配接受每周一次皮下注射efruxifermin（28 mg或50 mg）或安慰剂。主要终点是在36周时至少降低一个纤维化阶段且MASH无恶化。次要终点包括在96周时相同的测量指标。基线和随访时的肝活检提供了纤维化和疾病活动的客观组织学评估。
关键发现
在181名随机分组的患者中，36周时有154名患者可获得肝活检数据，96周时有134名患者可获得肝活检数据。在36周时，主要终点达成情况如下：
– 安慰剂组：13%（8/61）
– 28 mg efruxifermin组：18%（10/57）（调整后差异：3个百分点；95% CI，-11至17；P=0.62）
– 50 mg efruxifermin组：19%（12/63）（调整后差异：4个百分点；95% CI，-10至18；P=0.52）
在96周时，结果如下：
– 安慰剂组：11%（7/61）
– 28 mg efruxifermin组：21%（12/57）（差异：10个百分点；95% CI，-4至24）
– 50 mg 组：29%（18/63）（差异：16个百分点；95% CI，2至30）
尽管36周时的主要终点未达到统计学显著性，但在96周时，efruxifermin组中有更多患者表现出改善，尤其是在较高剂量下，这表明可能存在延迟的治疗效果。重要的是，50 mg组在96周时的置信区间排除了零，表明与安慰剂相比具有统计学显著差异。
胃肠道不良事件（如腹泻、恶心）在efruxifermin组中更为常见，但通常为轻度或中度。未出现新的或意外的安全信号。
机制见解
像efruxifermin这样的FGF21类似物被认为通过调节脂质代谢、血糖控制和抗炎途径来改善肝脂肪变性、炎症和纤维化。临床前和早期临床数据已显示在MASH的早期阶段（2期或3期纤维化）中具有有希望的抗纤维化效果。当前的研究扩展到了4期，其中纤维化环境和肝硬化的结构可能限制了可逆性。
专家评论
虽然efruxifermin在36周时未能达到主要终点，但96周的数据表明，较长的治疗时间可能需要观察到代偿期肝硬化中明显的组织学改善。正如肝病学意见领袖所指出的，纤维化组织的缓慢周转和肝硬化结构的韧性可能需要延长治疗时间才能观察到获益。较高剂量和较长时间的疗效信号令人鼓舞，但仍需在更大规模、更长期的3期试验中进行验证。
争议或局限性
主要局限性包括相对较小的样本量和不完全的随访活检（从181人减少到96周时的134人），这可能影响统计功效和普遍性。使用组织学结果虽然严谨，但受采样变异的影响。此外，该试验未设计用于检测如失代偿、免移植生存或肝相关死亡等临床终点的差异。胃肠道不良事件的增加可能影响临床实践中的耐受性。
结论
Efruxifermin在36周内未能显著改善MASH引起的代偿期肝硬化患者的纤维化，但96周的长期数据表明可能存在延迟获益，尤其是在较高剂量下。这些结果表明，抗纤维化策略可能需要延长给药时间和早期干预以实现最大影响。进一步的3期研究需要明确FGF21类似物在晚期MASH中的临床效用。
参考文献
1. Noureddin M, Rinella ME, Chalasani NP, et al. Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2413-2424. doi: 10.1056/NEJMoa2502242 .2. Sanyal AJ, Friedman SL, McCullough AJ, Dimick-Santos L. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: Findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases–U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology. 2015 Nov;62(5):1496-1505.
3. Younossi ZM, Loomba R, Rinella ME, et al. Current and future therapeutic regimens for nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2018;68(1):361-371.