早发性结直肠癌中的不同基因组突变模式：对临床分层和精准医学的意义

亮点

• 全球范围内，早发性结直肠癌（EOCRC）的发病率正在上升，与晚发性病例（LOCRC）相比，其具有不同的体细胞突变模式。
• 在高突变组中，EOCRC的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于LOCRC，APC、KRAS、CTNNB1和TCF7L2的突变频率更高，而BRAF突变较少。
• 非高突变EOCRC中TP53突变频率较高，但总体TMB低于LOCRC。
• 这些发现支持需要进行EOCRC特异性分子谱型分析，以指导靶向治疗和筛查策略。

临床背景和疾病负担

定义为50岁前确诊的早发性结直肠癌（EOCRC）的发病率在全球范围内正以惊人的速度上升，这与晚发性结直肠癌（LOCRC）逐渐下降的趋势形成鲜明对比。EOCRC通常在更晚期阶段被发现，并具有不同的临床和病理特征，给医疗系统带来了日益增长的负担，并挑战了传统的预防和管理范式。尽管存在这些趋势，但区分EOCRC和LOCRC的分子基础仍不完全清楚。对EOCRC基因组突变景观的详细表征对于指导精确的、适应年龄的干预措施、优化筛查方案和改善患者预后至关重要。

研究方法

这项国际多队列观察研究分析了2024年1月至12月期间从加拿大、中国、法国、尼日利亚、韩国、西班牙、荷兰和美国八个国家收集的17,133个结直肠肿瘤样本的基因组数据。七个主要队列贡献了数据集，包括美国纪念斯隆凯特琳癌症中心、荷兰莱顿大学医学中心、尼日利亚非洲肿瘤学研究小组、GENIE项目（跨国）、中国中山大学肿瘤防治中心、韩国峨山医学中心和中国复旦大学附属肿瘤医院。

符合条件的参与者为成年（≥18岁）且经确诊患有结直肠腺癌或黏液腺癌的患者。肿瘤标本进行了全外显子组或靶向临床级测序。样本根据高突变（TMB >15突变/兆碱基）和非高突变（TMB ≤15突变/兆碱基）组进行分层。统计分析包括用于TMB比较的伽马回归和用于突变频率差异的多变量逻辑回归，以及通路富集分析以探索生物学相关性。主要目标是按TMB状态分层比较EOCRC和LOCRC之间的体细胞突变模式。

关键发现

人口统计学： 在17,133名患者中，29.1%患有EOCRC。队列多样化：59.4%为白人，22.8%为亚洲人或太平洋岛民，5.7%为黑人。

肿瘤突变负荷： – 在高突变肿瘤中，EOCRC的TMB显著高于LOCRC（平均比值1.11 [95% CI 1.06-1.16]；p<0.0001）。 – 在非高突变肿瘤中，EOCRC的TMB低于LOCRC（平均比值2.92 [95% CI 2.88-2.96]；p<0.0001）。

基因组突变模式：

• 在高突变EOCRC中，23个基因的突变频率高于LOCRC。值得注意的是：
  • APC: 75.0% (EOCRC) vs 58.6% (LOCRC)；OR 2.00 [95% CI 1.59-2.51]；p<0.0001
  • KRAS: 53.3% vs 32.0%；OR 2.35 [1.91-2.89]；p<0.0001
  • CTNNB1: 31.6% vs 18.0%；OR 2.15 [1.70-2.72]；p<0.0001
  • TCF7L2: 51.2% vs 35.0%；OR 2.01 [1.62-2.50]；p<0.0001
• 相反，BRAF和RNF43突变在高突变EOCRC中较少见：
  • BRAF: 15.6% vs 44.2%；OR 0.27 [0.21-0.35]；p<0.0001
  • RNF43: 39.3% vs 53.9%；OR 0.61 [0.49-0.76]；p=0.0015
• 在非高突变肿瘤中，只有TP53突变在EOCRC中更频繁（79.5% vs 73.7%；OR 1.37 [1.25-1.50]；p<0.0001），而包括BRAF和KRAS在内的九个基因突变率较低。

统计意义： 所有主要发现均经过多变量调整和多重检验校正，结果稳健。

高突变EOCRC中WNT通路基因（APC、CTNNB1、TCF7L2）和致癌驱动因子如KRAS的体细胞突变富集，表明其与LOCRC相比具有不同的致癌过程。BRAF突变频率降低，这是某些散发性微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的标志，进一步支持了年轻患者中独特的分子表型。高突变EOCRC中TMB升高可能反映了不同的环境暴露、遗传易感性或DNA修复缺陷，这些因素可能影响免疫原性和对免疫检查点抑制剂的反应。

专家评论

当前的专家意见，包括最近的综述（Monge等，Cancers 2025），强调了EOCRC的异质性，并倡导精准肿瘤学方法。本研究的规模和国际多样性加强了其结论，并强化了对EOCRC进行定制分子谱型分析的呼吁。这些发现可能为未来专注于年轻CRC患者的生物标志物驱动的临床试验提供信息。

尽管该研究具有优势，但由于其观察性设计和潜在的队列特定偏差（例如，测序平台、诊断标准或区域风险因素的差异），研究存在局限性。尽管分析调整了多个混杂因素，但仍不能排除残余混杂。此外，许多观察到的EOCRC突变的功能影响及其对肿瘤发生或治疗耐药性的直接贡献仍有待阐明。

结论

这项具有里程碑意义的国际研究阐明了早发性结直肠癌的基因组结构，特别是在高突变肿瘤中。在EOCRC中识别出的独特突变特征，包括WNT通路和KRAS突变频率高、BRAF突变率低，强调了需要进行年龄特异性的分子诊断和靶向管理策略。随着全球范围内EOCRC的持续上升，将这些分子见解整合到临床指南和筛查政策中将是改善患者预后和遏制日益增长的公共卫生负担的关键。

参考文献

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