双重化疗加EGFR/BRAF靶向治疗在晚期BRAF突变结直肠癌中获得最佳生存：4,633例患者的网络荟萃分析

亮点

– 网络荟萃分析纳入了60项研究中的4,633例患者，支持抗EGFR/BRAF组合作为晚期BRAF突变结直肠癌（mCRC）的治疗基础。

– 在一线治疗中，双重化疗加抗EGFR/BRAF（“双重双重靶向”方法）产生了最大的总生存获益（与DCT-抗VEGF相比的HR为0.49，95% CrI 0.36–0.66）。

– 在二线或更晚的治疗中，无论是否联合MEK抑制剂，抗EGFR/BRAF方案在疗效和耐受性方面均排名最高。

背景和临床环境

BRAF突变（最常见为V600E）发生在约5–10%的结直肠癌中，定义了一组具有侵袭性行为、常发生于右侧肿瘤、预后不良且对标准细胞毒性方案反应有限的临床病理亚群。历史上，指南建议适合的患者优先使用强化化疗如三联疗法（FOLFOXIRI）加抗VEGF（贝伐珠单抗），以尽量减少细胞减灭。然而，针对驱动BRAF突变（及其通过EGFR的适应性反馈）的靶向抑制已成为合理策略。如何最佳地结合细胞毒性化疗和靶向药物，以及在不同治疗线中选择最佳的靶向伴侣（EGFR、MEK、PI3K），仍然不确定。

研究设计

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）肿瘤科臧远胜教授及其同事发表的文章报告了一项系统评价和网络荟萃分析（PROSPERO CRD420250653959），检索了截至2025年5月31日的PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库，以及会议论文。共纳入了60项临床试验和多中心真实世界研究，涵盖4,633例晚期BRAF突变结直肠癌患者。

主要终点：一线和二线及以后治疗的总生存（OS）。次要终点：无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和≥3级不良事件（AEs）。

分析方法：进行了单臂荟萃分析、成对荟萃分析和贝叶斯网络荟萃分析（NMA）。时间至事件终点的结果汇总为风险比（HRs）及其95%可信区间（CrIs），二分类结局汇总为比值比。使用等级图和SUCRA（累积排名曲线下的面积）评分评估相对方案表现。

关键发现

总体证据基础：60项研究，4,633例患者；数据综合整合了随机试验、单臂试验和观察队列，以比较现代靶向策略和化疗主干在不同治疗线中的效果。

一线治疗

主要结果：在一线靶向策略中，双重化疗联合抗EGFR/BRAF治疗提供了最佳的OS。值得注意的比较（一线）：

• 双重化疗（DCT：通常为两种细胞毒性药物）+抗EGFR/BRAF vs DCT + 抗VEGF：OS的HR为0.49（95% CrI 0.36–0.66）。
• DCT + 抗EGFR/BRAF vs 三联化疗 + 抗VEGF：HR为0.51（95% CrI 0.33–0.80）。
• DCT + 抗EGFR/BRAF vs 单独使用抗EGFR/BRAF（无化疗）：HR为0.70（95% CrI 0.51–0.96）。

一线策略的SUCRA排名将DCT-抗EGFR/BRAF列为OS（SUCRA 0.94）和PFS（0.93）最高的方案，单药化疗（SCT）-抗EGFR/BRAF也表现出色（OS SUCRA 0.90，PFS 0.92）。这些发现表明，将靶向EGFR/BRAF双阻断添加到适度的化疗主干中，提供的生存优势大于单纯强化化疗加抗VEGF或单独使用靶向治疗。

二线及以后治疗

在既往治疗的患者中，靶向EGFR/BRAF仍然是最有效的策略。结合抗EGFR和BRAF抑制剂的方案，无论是否联合MEK抑制剂（例如BEACON策略），在各终点（OS、PFS、ORR）上排名最高，并且通常显示出与替代策略相比可接受的耐受性。NMA支持在先前接受过细胞毒性治疗的患者中，恩考芬尼 + 西妥昔单抗（±比美替尼）及其类似组合在后续治疗线中的既定作用。

客观缓解和疾病控制

抗EGFR/BRAF组合（一线时联合化疗，二线及以后时可联合或不联合MEK抑制剂）在汇总分析中产生的ORRs和DCRs高于对照方案；获益的幅度在一线治疗中包含化疗时尤其具有临床意义。

安全性和耐受性

各方案报告了≥3级不良事件。NMA发现，抗EGFR/BRAF方案，特别是不使用强化化疗时，具有可管理的毒性谱。一线DCT-抗EGFR/BRAF方法增加了治疗强度，但保留了作者认为适合适当选择的健康患者可以接受的耐受性特征。与其他所有强化组合一样，医生关于健康状况、合并症和患者偏好的判断仍然至关重要。

解释和机制合理性

NMA得出了生物学上合理的结论：BRAF突变结直肠癌由异常的MAPK信号传导驱动，但单药BRAF抑制在结直肠癌中触发快速适应性反馈（与黑色素瘤不同）。同时EGFR阻断恢复并延长了通路抑制，一线添加细胞毒性化疗可能通过细胞减灭和信号导向机制改善初始肿瘤控制。因此，数据支持早期采用“双重靶向加细胞毒性”范式，并将靶向双联疗法保留为高效的挽救选项。

临床意义

对于新诊断的晚期BRAF突变mCRC的健康患者，证据支持将双重化疗联合抗EGFR/BRAF治疗作为首选的一线策略，以最大化总生存。对于已接受过前期系统治疗的患者，抗EGFR/BRAF方案（例如，BEACON型的恩考芬尼 + 西妥昔单抗 ± 比美替尼）仍然是最有效和耐受性最好的选择。

上海长征医院的研究者（臧远胜、秦宝东为第一作者，以及其他合著者）强调了一种称为“IMPROVEMENT”或“双靶双化”（双靶双化）的“长征”方案，该方案此前在一项单中心II期研究中报告了高ORR（发表在《欧洲癌症杂志》，2022年）。当前的NMA整合了这一证据体系，并将其置于比较景观中，为分层策略提供更高层次的支持：一线采用强化的双靶向细胞毒性治疗，后期采用仅靶向的双联疗法，以保持疗效并提高耐受性。

局限性和注意事项

尽管样本量较大，但仍需注意几个重要局限性：

• 纳入研究的异质性：NMA汇集了随机试验、单臂II期系列和真实世界队列，其纳入标准、方案、剂量和结局评估存在差异。
• 选择偏差的可能性：许多强化策略在选定的、更健康的患者群体中进行测试，这可能会放大相对于更广泛的真实世界患者的表观获益。
• 缺乏直接比较的头对头随机数据（例如，缺乏DCT-抗EGFR/BRAF与三联化疗 + 贝伐珠单抗的前瞻性随机比较），因此推论依赖于网络中的间接比较。
• 汇总数据荟萃分析无法完全考虑患者级别的预后因素（例如微卫星状态、体能状态、转移负担），这些因素是重要的效应修饰因子。

专家评论和指南背景

这些发现与支持抗EGFR/BRAF组合在后期治疗中的机械原理和阳性随机证据一致（BEACON）。它们还挑战了将三联化疗 + 贝伐珠单抗作为所有BRAF突变患者的一线通用方法的反射性使用，而是提出了一种细致的、分层计划：在初诊时对适合的患者采用强化的靶向细胞毒性治疗（以实现最大早期控制），并将靶向双联疗法保留为后期的高效且更好的耐受性选项。

实施时应考虑患者的健康状况、器官功能、症状和疾病进展速度。当需要快速细胞减灭时，可能仍需要包括化疗在内的强化方案。分子谱型（确认BRAF V600E并检测MSI状态、RAS突变、HER2和上游改变）仍然是指导治疗和临床试验选择的必要条件。

结论和下一步工作

BMJ系统评价和网络荟萃分析代表了迄今为止对晚期BRAF突变结直肠癌的最大综合分析。它支持一种治疗范式，即抗EGFR/BRAF双靶向是治疗基础；在一线治疗中添加双重化疗可获得最大的生存获益。在后期治疗中，抗EGFR/BRAF方案（有或无MEK抑制剂）提供了最佳的疗效和耐受性平衡。

未来的工作应优先进行化疗主干与靶向双联疗法的随机比较，更深入的分子分层以个性化治疗强度，以及前瞻性真实世界研究以确认更广泛患者人群中的耐受性和普适性。

资金和试验注册

系统评价已在PROSPERO CRD420250653959前瞻性注册。BMJ文章引用：晚期BRAF突变结直肠癌的靶向治疗：系统评价和网络荟萃分析。BMJ 2025;391 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-086026（2025年11月19日出版）。

精选参考文献

– Kopetz S, et al. 恩考芬尼、比美替尼和西妥昔单抗在BRAF V600E突变结直肠癌中的应用。N Engl J Med. 2019;381:1632–1643。

– 晚期BRAF突变结直肠癌的靶向治疗：系统评价和网络荟萃分析。BMJ 2025;391:e086026. doi:10.1136/bmj-2025-086026。

– “IMPROVEMENT”双靶双化（臧远胜团队）的机构II期报告。European Journal of Cancer, 2022（上海长征医院团队报告）。

通信和媒体活动：2021年11月20日，上海长征医院在线举行了新闻发布会，介绍了这些临床研究成果。通讯作者为臧远胜教授；秦宝东为第一作者；共同第一作者包括焦晓栋、王湛和柳珂，均来自海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）肿瘤科。