亮点
SKYSCRAPER-08试验是食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗的一个重要里程碑。主要亮点包括：
- 中位总生存期（OS）显著改善：联合双检查点抑制剂组为15.7个月，单用化疗组为11.1个月（HR 0.70）。
- 疾病进展或死亡风险显著降低：无进展生存期（PFS）风险比为0.56，表示改善了44%。
- 首个3期试验验证了在一线ESCC治疗中，将抗TIGIT药物（Tiragolumab）与抗PD-L1药物（Atezolizumab）和化疗联合使用的疗效。
- 安全性可控，尽管免疫介导的不良事件略有增加，但未出现新的安全信号。
背景与疾病负担
食管癌仍然是全球治疗难度最大的恶性肿瘤之一，食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的组织学亚型，尤其是在亚洲人群中。对于无法手术切除的局部晚期或转移性疾病患者，历史预后较差，五年生存率通常低于5%。虽然PD-1抑制剂与化疗联合使用已改善了预后并成为标准治疗，但仍有许多患者出现疾病进展，突显了对更有效治疗策略的迫切需求。
TIGIT（T细胞免疫受体，含Ig和ITIM结构域）通路已成为癌症免疫治疗的有希望靶点。TIGIT是一种表达在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的抑制性受体，有助于肿瘤的免疫逃逸。通过阻断TIGIT和PD-L1两条通路，研究者假设可以产生协同效应，更有效地重新激活抗肿瘤免疫反应，而不仅仅是单一通路的抑制。SKYSCRAPER-08试验旨在测试这一假说在一线ESCC治疗中的应用。
研究设计：SKYSCRAPER-08框架
SKYSCRAPER-08是一项在67个中国大陆、韩国、泰国、台湾和香港的专业中心进行的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。该试验纳入了461名初治成人患者，这些患者患有不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC，且ECOG体能状态评分为0-1。
参与者以1:1的比例随机分配接受以下治疗方案：
- 实验组：Tiragolumab（600 mg）加Atezolizumab（1200 mg）联合化疗（紫杉醇175 mg/m²和顺铂60-80 mg/m²）。
- 对照组：安慰剂加相同的化疗方案。
治疗通过静脉输注给药，每21天一个周期，最多进行六个周期的化疗，随后维持使用分配的免疫治疗或安慰剂。共同主要终点是由独立审查机构（IRF）评估的无进展生存期（PFS）和意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。
关键发现：疗效与生存数据
SKYSCRAPER-08试验的结果显示，两个主要终点均有统计学意义和临床意义的显著改善。在首次PFS分析时（截止日期2022年6月15日），Tiragolumab-Atezolizumab-化疗组的中位PFS为6.2个月（95% CI 5.7–7.2），而安慰剂-化疗组为5.4个月（95% CI 4.4–5.5）。这相当于风险比（HR）为0.56（95% CI 0.45–0.70；p < 0.0001），表明疾病进展得到了显著延缓。
OS数据（截止日期2023年2月13日）同样令人信服。双检查点抑制剂组的中位OS为15.7个月（95% CI 13.3–20.4），对照组为11.1个月（95% CI 9.6–13.6）。死亡的风险比为0.70（95% CI 0.55–0.88；p=0.0024）。这些结果表明，添加Tiragolumab和Atezolizumab提供了持久的生存获益，超过了仅使用化疗方案的当前标准。
安全性和耐受性特征
三联组合的安全性总体上与各单独药物的已知效应一致。3-4级不良事件的发生率在两组中相似：实验组为98%，对照组为96%。最常见的高毒性事件是血液学毒性，包括白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，这些主要归因于化疗主干。
严重不良事件（SAE）在Tiragolumab和Atezolizumab组中发生率为41%，而在安慰剂组中为39%。肺炎是两组中最常见的SAE。值得注意的是，实验组中有六例治疗相关死亡（3%），包括免疫介导的肺病和肺炎，而对照组中有两例死亡（1%）。虽然Tiragolumab组的免疫相关不良事件发生率较高，但大多数可以通过标准方案管理，且未发现新的安全信号。
专家评论与临床意义
SKYSCRAPER-08的成功提供了首个确凿的3期证据，证明TIGIT抑制剂与PD-L1阻断剂和化疗联合使用可以提高ESCC的临床结局。从机制上看，这支持了双通路阻断可以克服常限制单一检查点抑制剂疗效的补偿性免疫抵抗机制的理论。
临床医生应注意，试验人群完全来自亚洲。尽管ESCC在亚洲高度流行，但可能需要进一步的数据来确认这些发现是否适用于西方人群，因为其病因和患者人口统计学可能存在差异。然而，鉴于ESCC在不同地区的生物学相似性，这些结果被认为是一个重要的进步。试验还强调了在使用多药免疫治疗方案时，选择合适的患者并监测免疫相关毒性的必要性，特别是肺炎。
与现有的标准治疗如KEYNOTE-590（Pembrolizumab + 化疗）和CheckMate 648（Nivolumab + 化疗或Nivolumab + Ipilimumab）相比，SKYSCRAPER-08提供了具有竞争力的生存获益。15.7个月的中位OS是针对这一患者群体报告的最高数值之一，使Tiragolumab-Atezolizumab-化疗组合有望成为新的标准一线治疗。
结论
SKYSCRAPER-08试验成功达到了其主要终点，证明在化疗基础上添加Tiragolumab和Atezolizumab可以显著改善晚期食管鳞状细胞癌患者的PFS和OS。这些发现验证了靶向TIGIT通路的临床价值，并为这种预后历来不佳的疾病提供了一种新的治疗前景。随着肿瘤学界向更加个性化和多靶点的方法发展，SKYSCRAPER-08为未来探索双检查点抑制奠定了坚实的基础。
资金来源与ClinicalTrials.gov
本研究由F. Hoffmann-La Roche-Genentech资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04540211。
参考文献
- Hsu CH, Lu Z, Gao S, 等. Tiragolumab加Atezolizumab和化疗作为初治不可切除食管鳞状细胞癌的一线治疗（SKYSCRAPER-08）：一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验。Lancet Oncol. 2026年1月；27(1):103-115。
- Sun JM, Shen L, Shah MA, 等. Pembrolizumab加化疗与单用化疗作为晚期食管癌一线治疗的比较（KEYNOTE-590）：一项随机、安慰剂对照3期研究。Lancet. 2021；398(10302):759-771。
- Doki Y, Ajani JA, Kato K, 等. Nivolumab组合在晚期食管鳞状细胞癌中的应用。N Engl J Med. 2022；386(5):449-462。