多替拉韦与儿童代谢健康：ODYSSEY试验五年洞察

亮点

• 在长达五年的期间内，基于多替拉韦的ART与基于依非韦伦或蛋白酶抑制剂的方案相比，在儿童和青少年中没有显示出过度体重增加或脂肪增多的证据。
• 包括总胆固醇、甘油三酯和血糖水平在内的代谢健康参数，在接受多替拉韦治疗的参与者中显著更有利。
• 研究结果为世界卫生组织推荐多替拉韦作为儿科人群的首选抗逆转录病毒药物提供了强有力的证据。

背景：解决儿科HIV中的体重增加问题

向基于多替拉韦（DTG）的抗逆转录病毒治疗（ART）的转变由于其高遗传屏障和优越的病毒学疗效而彻底改变了HIV管理。然而，来自成人试验的数据——尤其是ADVANCE和NAMSAL研究——引发了对整合酶链转移抑制剂（INSTIs）特别是与替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合使用时导致显著体重增加和肥胖风险增加的重大担忧。在儿科人群中，生长发育是动态的，因此DTG对身体组成和代谢健康的影响尤为重要。ODYSSEY试验（PENTA20）此前已证实了多替拉韦在儿童中的临床疗效。这一辅助分析提供了一个急需的长期评估，以确定成人中观察到的体重增加是否会在儿童和青少年中出现，以及DTG如何影响他们大约五年的代谢轨迹。

研究设计和方法

ODYSSEY试验是一项在欧洲、非洲和东南亚29个中心进行的开放标签、随机、非劣效性试验。该研究招募了至少3公斤重的HIV感染儿童和青少年，这些儿童和青少年要么开始一线ART（ODYSSEY-A），要么转换为二线ART（ODYSSEY-B）。参与者被随机分配接受基于DTG的ART或当时的标准护理（SOC）。

队列和对照组

分析根据入组时的体重分为两个队列：体重14公斤或以上和体重小于14公斤。在14公斤或以上的队列中，一线治疗的主要SOC是依非韦伦（92%），而二线治疗的主要SOC是增强型蛋白酶抑制剂（98%）。在较小的队列（小于14公斤）中，主要SOC是洛匹那韦-利托那韦。

结局指标和统计严谨性

这一辅助分析的主要结局指标包括人体测量指标（体重、身高、年龄别BMI Z评分）、身体组成（上臂中段周长[MUAC]、腰围/臀围、体脂百分比）和代谢标志物（空腹血脂和血糖）。为了应对SOC组在延长随访期间因全球指南变化而频繁换药的挑战，研究人员采用了逆概率删失权重（IPCW）。这种方法允许对治疗效果进行稳健估计，就像参与者一直保持在随机分配的治疗方案一样，从而提供更清晰的长期生物学效应比较。

关键发现：生长和身体组成

该研究随访了792名儿童（392名DTG组，400名SOC组），中位随访时间接近五年。人口特征主要为黑人非洲裔（88%），较大队列的中位年龄为12.2岁。

14公斤或以上儿童的体重轨迹

在14公斤或以上的队列中，结果总体令人放心。到第240周，基于DTG的ART组儿童的平均体重增长仅比SOC组多1.0公斤（95% CI -0.2至2.2；p=0.095）。尽管MUAC有轻微差异（+0.4厘米；p=0.030），但并未转化为临床肥胖指标。重要的是，两组在年龄别BMI Z评分、体脂百分比或腰高比方面没有显著差异。这表明观察到的体重增加可能是健康生长或恢复健康的反映，而非病理性脂肪增多。

小于14公斤队列的具体情况

对于最小的儿童，体重和年龄别BMI Z评分在192周期间在DTG组和SOC组之间保持相似。观察到一个较小但具有统计学意义的身高差异，DTG组比SOC组矮约2.5厘米（p=0.016）。然而，研究人员指出，鉴于样本量较小和早期儿童期生长速率的已知变异性，这一发现需要谨慎解读。

多替拉韦的代谢优势

ODYSSEY辅助分析最引人注目的发现之一是DTG参与者的代谢谱更优。

脂质谱

DTG组参与者的总胆固醇和甘油三酯水平显著低于SOC组。在第240周，总胆固醇的调整后平均差异为-15.3 mg/dL（p<0.0001），甘油三酯为-14.4 mg/dL（p=0.0089）。当将DTG与传统上与血脂异常相关的蛋白酶抑制剂基方案进行比较时，这一优势尤为明显。

葡萄糖代谢

与SOC组相比，DTG组的血糖水平也显著较低（-4.4 mg/dL；p=0.0004）。这些发现表明，DTG不仅在体重方面安全，而且可能在长期内为HIV阳性青年提供心血管和代谢保护优势。

专家评论和临床意义

ODYSSEY试验结果为儿科HIV护理提供了重要的证据基础。在成人临床实践中，整合酶诱导的肥胖恐惧已经导致复杂的换药讨论，但在儿科人群中似乎不那么适用。

机制见解和生物学合理性

与成人相比，儿童没有出现过度脂肪的原因可能归因于不同的生理阶段。儿童的新陈代谢率较高，激素环境不同，这可能缓冲了在老年人群中观察到的脂肪生成效应。此外，ODYSSEY中的SOC通常涉及依非韦伦，已知其通过神经精神副作用或代谢干扰在某些个体中抑制体重增加。因此，DTG组的体重轻微增加可能代表了生长正常化而非药物特异性毒性。

全球健康影响

对于高负担地区的卫生政策专家和临床医生来说，这些结果非常鼓舞人心。DTG更容易给药（每日一次，可分散片剂可用），在实现病毒抑制方面比许多SOC替代方案更有效。知道它还能够保持代谢健康并避免HIV阳性青少年中的肥胖流行，进一步巩固了其作为儿科ART的金标准地位。

结论

ODYSSEY试验的5年辅助分析确认，基于多替拉韦的ART是儿童和青少年的安全且代谢有利的选择。虽然绝对体重和MUAC有小幅度增加，但未伴随BMI Z评分或中心性肥胖的增加。脂质和葡萄糖谱的显著改善进一步突显了DTG相对于蛋白酶抑制剂和依非韦伦的优势。随着我们努力实现95-95-95目标，这些数据为临床医生继续扩大基于DTG的方案在最脆弱人群中提供了信心。

资金和注册

ODYSSEY试验由Fondazione Penta ETS、ViiV Healthcare和英国医学研究委员会资助。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02259127）、EUDRACT（2014-002632-14）和ISRCTN（ISRCTN91737921）注册。

参考文献

1. Turkova A, White E, Violari A, et al. Weight gain, body composition, and metabolic parameters of dolutegravir-based antiretroviral therapy versus standard of care in children and adolescents: an ancillary analysis of the ODYSSEY trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(3):189-202.
2. Venter WD, Moorhouse M, Sokhela S, et al. Dolutegravir plus Two Antiretrovirals in First-Line HIV Treatment. N Engl J Med. 2019;381(9):803-815.
3. World Health Organization. Updated recommendations on first-line and second-line antiretroviral regimens and post-exposure prophylaxis and recommendations on early infant diagnosis of HIV. Geneva: WHO; 2018.