引言：缺血性中风管理中的未满足需求
缺血性中风仍然是全球致残和致死的主要原因之一。尽管机械取栓术和静脉溶栓术取得了革命性的成功，但仍有相当比例的患者由于再灌注损伤、出血转化和神经血管单元的进行性破坏而继续经历不良的功能结局。目前的治疗策略主要集中在再通，但缺乏能够稳定血脑屏障 (BBB) 和预防急性事件后神经元凋亡的神经保护剂。Shi 等人在《欧洲心脏杂志》上发表的最新证据揭示了这一病理学中的一个新分子参与者：与 Dickkopf 相关蛋白 2 (DKK2)。
DKK2 在神经血管病理生理学中的作用
DKK2 是经典 Wnt/β-连环蛋白信号通路的已知拮抗剂，该通路对血管发育、血脑屏障维持和神经元生存至关重要。虽然 Wnt 信号在中枢神经系统稳态中的作用已有充分记录，但在急性脑缺血背景下其内源性抑制剂（如 DKK2）的具体影响直到现在仍不清楚。Shi 及其同事的研究全面分析了 DKK2 表达在缺血期间的变化以及这种变化如何决定脑损伤的严重程度。
研究设计和方法
研究人员采用了转化研究方法，结合动物模型和临床观察数据。在实验组中，使用短暂性大脑中动脉闭塞 (tMCAO) 小鼠模型模拟缺血和随后的再灌注。遗传工具，包括 DKK2 敲除小鼠和病毒介导的过表达，用于建立因果关系。此外，测试了一种针对 DKK2 的单克隆抗体 (mAb)，以评估其治疗可行性。
在临床组中，研究分析了接受大血管闭塞血管内治疗 (EVT) 的中风患者的血清 DKK2 水平。这使研究人员能够将循环 DKK2 水平与临床参数相关联，包括梗死体积、颅内出血 (ICH) 的发生率以及通过改良 Rankin 量表 (mRS) 测量的 90 天功能恢复情况。
关键发现：从实验室到临床
中风患者的临床相关性
临床数据显示，DKK2 与中风严重程度之间存在显著相关性。大血管闭塞后基线血清 DKK2 水平较高的患者表现出显著更大的梗死体积。更重要的是，升高的 DKK2 是出血转化的独立预测因子，表明该蛋白在损害脑微血管结构完整性方面发挥作用。这些发现表明，血清 DKK2 可能作为识别再灌注并发症高风险患者的潜在生物标志物。
DKK2 毒性的实验证据
在小鼠模型中，tMCAO 后脑实质和系统循环中的 DKK2 表达显著上调。当使用病毒载体过表达 DKK2 时，研究人员观察到梗死范围显著扩大、神经功能缺陷加重和 BBB 通透性增加。相反，DKK2 基因敲除提供了显著的神经保护作用，减少梗死体积并保留运动功能。
或许最具有临床意义的发现是 DKK2 单克隆抗体的有效性。系统给药抗体显著减轻了缺血的有害影响，表明 DKK2 对药物干预敏感，其抑制可以在中风发作后挽救神经血管功能。
机制洞察：RXRα-DKK2-Wnt 轴
为了了解为什么 DKK2 在缺血期间增加，研究人员调查了转录调控。他们确定视黄醇 X 受体-α (RXRα) 是一个关键的上游调节因子。在缺血/再灌注条件下，RXRα 在神经元中被激活，直接结合到 DKK2 启动子并驱动其表达。
一旦分泌，DKK2 以旁分泌和自分泌方式抑制经典 Wnt 信号。在血管中，这种抑制导致紧密连接蛋白（如 Claudin-5 和 ZO-1）的丢失，导致 BBB 渗漏。在神经元中，Wnt 信号的抑制触发凋亡途径。通过抑制 DKK2，研究人员能够恢复 Wnt/β-连环蛋白活性，从而稳定神经血管单元并促进细胞存活。
专家评论：转化意义和局限性
RXRα-DKK2-Wnt 轴的鉴定代表了我们对“无再流”现象和再灌注损伤理解的重大进展。对于临床医生而言，一种可以与标准再灌注疗法同时使用的单克隆抗体特别令人兴奋。这种“鸡尾酒”方法——重新开通血管的同时阻断 DKK2 介导的损伤——理论上可以延长治疗窗口并提高溶栓的安全性。
然而，仍然存在一些问题。尽管该研究证明了 DKK2 抑制在小鼠中的有效性，但向人类临床试验的过渡需要仔细考虑时间和剂量。此外，由于 Wnt 信号参与许多生理过程，全身 DKK2 抑制的长期安全性必须彻底验证。人类数据的观察性质也意味着，尽管 DKK2 是一个强有力的生物标志物，但仍需要更多的前瞻性研究来确认其在不同患者群体中的预测价值。
结论：中风治疗的新前景
DKK2 已经成为缺血性中风中神经血管功能障碍的关键介质。通过阐明 RXRα-DKK2-Wnt 通路，Shi 等人提供了一个明确的路线图，用于开发下一代神经保护疗法。随着我们向更个性化的中风护理方法迈进，靶向 DKK2 可能不仅有助于减少脑损伤，还可以减轻出血转化的毁灭性风险，最终使患者实现更好的功能独立。
参考文献
1. Shi Z, Li J, Feng Z, et al. Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome. Eur Heart J. 2025 Dec 26:ehaf959. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf959.
2. Liebner S, Czupalla C, Wolburg H. Current concepts of blood-brain barrier development. Int J Dev Biol. 2011;55(4-5):467-76.
3. Nusse R, Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017;169(6):985-999.