亮点
- Disitamab Vedotin (DV)，一种针对HER2的抗体药物偶联物，与吉西他滨联合使用，在HER2阳性的肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者中达到了50%的整体病理完全缓解 (pCR) 率。
- 四个治疗周期相比三个周期的pCR率更高（69% 对 31%）。
- 毒性谱可控，大多数不良事件为轻度至中度且可逆。
- 这些发现满足了对合并症或肾功能不全患者顺铂替代新辅助治疗方案的迫切需求。
背景
肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 是一个重大的治疗挑战，因其侵袭性强且复发风险高。目前的标准治疗包括符合条件患者的顺铂为基础的新辅助化疗后进行根治性膀胱切除术 (RC)。然而，相当比例的患者因肾功能不全、耳毒性、心脏合并症或其他严重健康状况而无法使用顺铂。识别替代有效方案是一个紧迫的需求。
HER2在尿路上皮癌中的过表达已成为潜在的治疗靶点。Disitamab Vedotin (DV，也称为RC48) 是一种抗体药物偶联物，可将细胞毒性负载特异性地递送到HER2表达细胞。临床前和早期临床数据表明，其在HER2阳性的尿路上皮癌中具有令人鼓舞的疗效，从而促使探索DV在早期疾病环境中的应用。
研究设计
这项开放标签、多中心、单臂2期试验纳入了26名临床分期为T2-T4a Nx M0的MIBC患者，并确认HER2免疫组化评分为2+或3+。新辅助治疗方案包括第1天静脉注射DV 2 mg/kg，随后第2天静脉注射吉西他滨1000 mg/m²，每14天一个周期。13名患者接受了三个周期，13名患者接受了四个周期，具体取决于临床判断和患者耐受性。主要终点是病理完全缓解 (pCR) 率。次要终点包括安全性、手术可行性和无事件生存期。
关键发现
疗效
在22名接受RC的患者中，术后病理显示pCR率为59%（13/22）。按周期分层，接受三个周期的患者pCR率为40%（4/10），完成四个周期的患者pCR率为75%（9/12）。在意向治疗分析中，包括所有入组患者的整体pCR率为50%（13/26），其中三个周期组为31%（4/13），四个周期组为69%（9/13）。值得注意的是，四个周期的较高pCR率表明剂量强度关系和潜在的累积效应。
中位随访时间为16.9个月，26名患者中有25名保持无事件状态，表明新辅助治疗效果的持久性。
安全性
不良事件主要为轻至中度，大多数情况下无需停药。最常见的治疗相关毒性包括天冬氨酸氨基转移酶升高（35%）和丙氨酸氨基转移酶升高（38%）、食欲下降（23%）、脱发（23%）和感觉神经病变（23%）。这些事件与已知的抗体药物偶联物和吉西他滨的毒性谱一致，通常在支持性管理下可逆。
专家评论
这些结果在缺乏顺铂治疗的人群中具有说服力。通过针对HER2阳性疾病，DV联合吉西他滨可能代表了一种绕过顺铂相关禁忌症的精准肿瘤学方法。四周期受试者的高pCR率强化了未来试验设计中考虑方案持续时间的必要性。值得注意的是，pCR是MIBC长期生存的强有力替代指标，但需要在3期试验中进行验证。
局限性包括单臂设计、样本量小和缺乏对照组，这限制了确定性的比较疗效结论。不同中心HER2检测的变异性也可能影响患者选择的准确性。然而，多中心性质提高了外部有效性，并支持进一步的试验。
从生物学角度来看，DV的机制——HER2-抗体复合物的内化以及细胞内释放细胞毒性负载——提供了增强肿瘤细胞杀伤的依据。与吉西他滨（一种抑制DNA合成的核苷类似物）的联合使用可能提供累加或协同效应。
结论
Disitamab Vedotin联合吉西他滨作为HER2阳性MIBC患者的新辅助治疗显示出有希望的疗效和可控的安全性。四个治疗周期可能比三个周期产生更优的反应。尽管这些发现提示了术前管理的潜在变化，但仍需要随机对照试验来验证生存获益、确定最佳HER2选择标准并评估长期耐受性。
资助和临床试验注册
本研究在多中心协议下进行。提供的摘要中未指定临床试验注册详情。试验结果已发表在Eur Urol上，DOI: 10.1016/j.eururo.2025.10.009。
参考文献
Huang H, Ma W, Zeng X, Liu B, Dai H, Zhou G, Wan J, Zhang Y, Hu Z, Yang C. Disitamab Vedotin联合吉西他滨作为肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗的疗效和安全性：一项开放标签、多中心、单臂2期试验。Eur Urol. 2025年11月4日；S0302-2838(25)04768-2。doi: 10.1016/j.eururo.2025.10.009。PMID: 41193372。