引言与背景
登革热是全球传播最快的蚊媒病毒性疾病，仍然是热带和亚热带地区的主要公共卫生挑战。随着城市化和气候变化导致登革热发病率上升，针对治疗、诊断和支持护理的临床研究日益增多。然而，试验中测量的结局指标及其测量方法的异质性使得研究难以比较、元分析数据难以合并，且试验结果难以转化为临床和政策决策。
为了填补这一空白，DEN-CORE 国际德尔菲共识项目制定了登革热临床试验的核心结局测量集（COMS）。该成果发表在《柳叶刀传染病》（Yacoub 等，2025年），DEN-CORE 遵循公认的核心结局开发标准，定义了一组最小化的、统一的结局指标和测量工具，供未来登革热试验使用。本文总结了共识过程和 DEN-CORE 的实用建议，并强调了对临床医生、试验设计者和政策制定者的意义。
关键参考文献包括 DEN-CORE 出版物本身以及 COMET 计划和 WHO 登革热临床实践和研究规划指南中建立的方法学指导 [1–3]。
为何需要达成共识
– 结局异质性：DEN-CORE 第一阶段的系统评价记录了登革热试验报告的终点广泛多样（临床症状、实验室标志物、复合量表、资源使用）及其定义和测量方法的不同。这阻碍了有意义的元分析并掩盖了临床上相关的效应。
– 患者中心优先事项：有登革热经历的人群强调了试验中常被忽视的结局（例如，功能恢复、恢复正常活动的时间）。
– 试验效率和采纳：监管机构、资助者和期刊编辑越来越期望标准化的结局报告。一个具有全球相关性的 COMS 可以增加证据的可比性和可信度。
新指南要点（DEN-CORE COMS — 主要建议）
– 两个核心集：DEN-CORE 定义了一个住院登革热核心结局集和一个扩展的早期登革热核心结局集（门诊或早期入院），反映了不同的试验目标和背景。
– 优先考虑的结局：住院登革热 COMS 包括七个结局；早期登革热 COMS 增加了四个额外的结局（共 11 个）。论文中详细列出了完整的清单并进行了解释。
– 测量工具：第二阶段确定了可接受的测量工具和标准化定义，并在国际混合研讨会中最终确定。
– ICU 推荐：对于在 ICU/高依赖病房进行的试验，DEN-CORE 推荐使用现有的 ICU 特定 COMS，而不是重复测量。
– 统一的医生报告定义：九个医生报告的结局被赋予了统一的定义，以提高试验间的可比性。
关键信息点：
– 在登革热试验方案和出版物中至少包含 COMS 结局。
– 使用推荐的测量工具和时间点以实现结果的汇总。
– 对于重症监护试验，遵循重症监护网络认可的 ICU 结果标准。
更新的建议及变化
DEN-CORE 不是疾病管理指南；它是一项研究标准。相对于之前的试验实践，其“更新”是程序性和操作性的：
– 从异质性到统一性：以往的登革热试验报告了广泛的终点；DEN-CORE 规定了一个最小化的统一集（根据试验背景，七到十一个结局）。
– 强调患者中心和资源使用结局：除了病毒学和实验室终点外，COMS 还包括功能恢复和医疗资源利用。
– 标准化定义：以前试验对同一概念（如“严重出血”）使用不同的定义，DEN-CORE 提供了统一的医生报告结局定义。
– 与 ICU COMS 整合：对于收治重症患者的试验，DEN-CORE 推荐采用已建立的重症监护结局措施，而不是创建定制的 ICU 终点。
推动更新的证据：DEN-CORE 过程结合了系统文献回顾、对患者和看护者的定性访谈、专家小组评审、两轮修改后的德尔菲调查和结构化的共识会议——这些方法符合 COMET 和 COS-STAD 核心结局开发方法学指导 [2]。
分主题建议
以下是 COMS 结局和测量建议的简洁总结。有关完整的操作定义和工具选择，请参阅 DEN-CORE 论文 [1]。
1) 住院登革热试验推荐的核心结局（最低集 — 7 个结局）
– 全因死亡率（住院期间和指定随访时间点，例如 28 天）
– 进展为重症登革热（使用统一的医生报告定义）
– 需要干预或输血的重大出血
– 休克或需要器官支持（使用血管加压药、机械通气、肾替代治疗）
– 导致低血容量或干预的临床显著血浆渗漏
– 临床恢复或主要登革热症状（发热、腹痛、出血）缓解的时间
– 医疗资源使用（住院天数、ICU 入住）
2) 早期登革热试验的额外核心结局（增加 4 个结局；总计 11 个）
– 实验室病毒学标志物（病毒载量谱或病毒清除时间，如可行）
– 症状负担和功能恢复（患者报告的结局测量或标准化日记）
– 住院需求（对于门诊试验：转为住院治疗）
– 恢复正常活动或工作（恢复就业/上学的时间）
3) 测量工具和时间
– 死亡率：报告住院期间和预设随访时间（通常为 28 天）的死亡情况；如有可用，说明原因。
– 重症登革热：使用 DEN-CORE 统一的医生报告定义（见下文）分类进展。
– 出血：使用标准输血/干预阈值报告重大出血。
– 器官支持：说明血管加压药启动、机械通气和肾替代治疗（RRT）的标准。记录持续时间。
– 患者报告的结局：使用简短、经过验证的症状日记或简单的功能量表，适应当地语言；记录基线和预设随访日。
– 资源使用：住院天数、ICU 天数和 28 天内的再入院是最基本要求。
4) 医生报告的统一定义
DEN-CORE 为九个常用的医生报告结局提供了统一的操作定义（示例）：
– 重症登革热进展：由客观标准定义（例如，伴有休克的血浆渗漏、伴有血流动力学损害的重大出血或超过预设阈值的器官损伤）。
– 重大出血：需要输血、手术/内镜干预或导致血流动力学不稳定的出血。
– 休克：收缩压低于年龄调整阈值，需要液体冲击和/或血管加压药维持灌注。
（完整列表和措辞见 DEN-CORE 出版物，应在方案/出版物中逐字使用）[1]。
5) ICU/高依赖病房试验
– 对于主要收治重症患者的试验，DEN-CORE 推荐采用现有的 ICU 核心结局集——特别是长期功能结局和健康相关生活质量——而不是单独使用登革热特定终点。
– 如可行，应报告短期 ICU 结果（无器官支持天数、ICU 死亡率、长期功能状态）与登革热 COMS 并行。
6) 特殊人群
– 儿童：DEN-CORE 强调使用适合年龄的测量工具和按年龄分层报告（尤其是血流动力学阈值和功能测量）。
– 孕妇：报告妊娠特异性结局和新生儿结局；包括母亲登革热结局和产科终点。
– 资源有限的环境：推荐实用工具（简单症状检查表、返工日志）和明确报告测量可行性和缺失数据。
试验设计者实用清单（方案阶段）
– 包含所有适用于您的试验人群和背景的 DEN-CORE 结局（住院 vs 早期）。
– 预先指定主要和次要结局（包括和超出 COMS 的）；不要在没有明确理由的情况下省略 COMS 结局。
– 使用 DEN-CORE 统一定义和推荐工具；按照规定报告以促进汇总。
– 计划收集患者报告的结局并根据需要进行翻译/验证。
专家评论和辩论领域
DEN-CORE 使用了一个广泛的国际德尔菲小组，包括临床医生、试验设计者、有登革热经历的患者和公共卫生专家。在共识讨论中出现了几个主题：
– 简单性与全面性的价值：一些专家主张使用一个专注于死亡率、重症登革热和器官支持的最小集；另一些专家坚持包括功能恢复和资源使用以反映患者和卫生系统的优先事项。妥协的结果是住院试验的一个紧凑集和早期试验的一个较大集。
– 病毒学终点：虽然病毒学标志物对抗病毒试验很有信息价值，但许多流行地区由于资源和实验室限制无法常规使用。DEN-CORE 建议在可行时使用病毒学测量，但不要作为所有试验的强制性要求。
– ICU 结果的一致性：重症监护专家强调，登革热重症与其他原因引起的败血症和器官衰竭共享结局领域。建议与现有 ICU COMS 对齐，鼓励重症监护研究的可比性，但需要仔细映射登革热特定和 ICU 结果定义之间的关系。
– 实施挑战：小组成员指出，采纳取决于资助者和期刊的支持、低资源环境下的实用性以及本地语言中经过验证的患者报告测量工具的可用性。
对临床实践和研究的影响
– 改进的证据综合：广泛采纳 DEN-CORE 将使更可靠的元分析和治疗效果的汇总估计成为可能。
– 更好的试验设计：研究者可以优先考虑对患者和卫生系统有意义的结局，提高试验结果的相关性。
– 政策和指南影响：监管机构和指南开发者可以基于统一的结局制定建议，增加实践中的清晰度。
– 操作需求：实施将需要翻译患者报告工具、培训标准化定义的使用，以及可能适度增加的数据收集（例如，功能状态随访）。
虚构案例以说明应用
Jacob 是一位 28 岁的教师，居住在一个登革热流行的城市，参加了测试早期登革热抗病毒药物的多中心门诊试验。试验方案使用了 DEN-CORE 早期 COMS：第 5 天病毒清除（次要）、第 14 天前的症状负担日记（主要患者报告的结局）、第 28 天前的住院需求以及恢复正常活动。使用 COMS 意味着 Jacob 的结局可以直接与其他抗病毒试验相比，有助于汇集分析，从而为监管决策和临床指南提供信息。
局限性和未来方向
– DEN-CORE 提供了最低标准；高质量的试验可能包括额外的假设驱动终点。试验仍需确保严格的随机化、盲法和统计分析计划。
– 测量工具——特别是患者报告的工具——需要在不同的语言和文化背景下进行验证。适应和验证推荐工具的工作是一个重点。
– 长期结局：当前的 COMS 侧重于短期临床和资源指标；随着登革热研究的成熟，可能需要就长期后遗症（如果有的话）达成共识。