糖尿病视网膜病变中深部毛细血管丛缺陷成为全视网膜区域缺血的通用生物标志物

亮点

• 深部毛细血管丛（DCP）中的几何灌注缺陷（GPDd）在超广角荧光素眼底血管造影（UWF-FA）上显著预测所有视网膜区域的非灌注，标准化关联范围从β = 0.216到0.237（p ≤ 0.008）。
• 黄斑无血管区（FAZ）扩大与后极非灌注显著相关（β = 0.128, p = 0.016），但与周边或全视网膜非灌注无显著关系。
• 将GPDd加入预测模型改善了所有视网膜区域的拟合度（p ≤ 0.009），而FAZ扩大仅改善了后极非灌注模型的拟合度（p ≤ 0.018）。
• 这些发现支持OCTA衍生生物标志物在分层缺血负担和指导糖尿病视网膜病变个性化管理策略中的互补作用。

背景：糖尿病视网膜缺血的负担

糖尿病视网膜病变仍然是全球工作年龄成人视力丧失的主要原因，估计影响全球约1.03亿人。该疾病的中心问题是视网膜非灌注——视网膜毛细血管网络的进行性狭窄和最终闭塞，导致视网膜组织缺乏必要的氧气和营养。这种缺血过程引发了一系列病理事件，从微动脉瘤形成到新生血管化，最终发展为增殖性糖尿病视网膜病变并可能导致不可逆的视力丧失。

传统评估视网膜缺血主要依赖于超广角荧光素眼底血管造影（UWF-FA），该技术可以全面可视化后极和周边区域的视网膜血管。然而，这种方法主要捕捉功能灌注状态，可能无法充分反映毛细血管水平的结构和微血管变化。光学相干断层扫描血管成像（OCTA）作为一种革命性的非侵入性成像技术，能够高分辨率地可视化和量化个体毛细血管丛——浅表毛细血管丛（SCP）和深层的深部毛细血管丛（DCP）。

黄斑无血管区（FAZ）是位于黄斑中心的一个特化的无血管区域，负责高精度视觉，长期以来被认为是糖尿病微血管损伤的敏感指标。先前的研究表明，糖尿病眼睛中FAZ扩大，与疾病严重程度相关。然而，黄斑OCTA生物标志物是否能可靠预测视网膜非灌注的程度和区域分布——尤其是在周边视网膜——仍然知之甚少。这一知识空白代表了一个关键的未满足需求，因为周边非灌注在糖尿病视网膜病变进展和治疗结果中的重要性日益受到重视。

研究设计和方法

这项前瞻性横断面观察研究纳入了112名糖尿病患者的159只眼睛，这些患者符合严格的纳入标准。重要的是，排除了中心涉及的糖尿病黄斑水肿患者，以确保结构和功能测量不会因水肿相关伪影而混淆。研究队列涵盖了糖尿病视网膜病变的全部严重程度，从无明显视网膜病到增殖性疾病，从而捕捉到缺血变化的自然进展。

使用商业成像系统进行超广角荧光素眼底血管造影，并在三个不同区域量化非灌注：后极视网膜（对应ETDRS中央视野）、周边视网膜（分为标准ETDRS 7视野布局内外的区域）和全视网膜。这种区域性方法使研究人员能够评估黄斑生物标志物是否根据视网膜位置差异预测缺血负担——这是一个对筛查和监测策略具有重要意义的问题。

对于OCTA部分，获取并处理平均3 × 3 mm的平面扫描，以测量结构和功能FAZ面积。结构FAZ从结构OCT B扫描中得出，而功能FAZ直接从OCTA血流成像中测量。这两个测量之间的差异——称为“FAZ扩大”——被解释为指示真正的无血管扩展，超出仅结构变化所能预测的范围。

深部毛细血管丛中的几何灌注缺陷（GPDd）使用经过验证的方法计算，该方法计算距离最近的灌注毛细血管≥30 μm的视网膜组织比例。这一指标同时捕捉了DCP内毛细血管脱落的空间范围和严重程度，提供了深部血管完整性的全面评估。

统计分析采用线性混合效应模型，随机截距用于考虑患者内的双眼相关性。模型调整了关键协变量，包括年龄、性别、糖尿病类型、HbA1c水平、糖尿病持续时间和视网膜病变严重程度。使用似然比检验和信息准则（AIC和BIC）评估模型拟合度，允许正式比较包含和不包含每个生物标志物的嵌套模型。

关键发现：区域特异性生物标志物表现

研究的核心发现展示了两个OCTA生物标志物在不同视网膜区域预测效用的显著差异。无论视网膜位置如何，GPDd始终是一个强有力的非灌注预测因子，在后极非灌注（β = 0.216, p < 0.001）、周边非灌注（β = 0.216, p = 0.008）和全视网膜非灌注（β = 0.237, p = 0.001）中均观察到显著关联。这些标准化系数表明，GPDd每增加一个标准差，所有区域的非灌注指数平均增加0.22-0.24个标准差。

相比之下，FAZ扩大表现出更有限的预测谱型。虽然与后极非灌注显著相关（β = 0.128, p = 0.016），但FAZ扩大与周边非灌注（β = 0.080, p = 0.237）或全视网膜非灌注（β = 0.085, p = 0.192）无显著关联。这种区域特异性表明，FAZ扩大主要反映了黄斑特定的缺血过程，而不是视网膜血管受损的系统性标志。

除了主要生物标志物外，几个协变量与视网膜非灌注独立相关。HbA1c水平与后极非灌注显著相关（β = 0.240, p = 0.008），强调了血糖控制在确定黄斑缺血负担方面的重要性。糖尿病持续时间与周边非灌注（β = 0.214, p = 0.046）和全视网膜非灌注（β = 0.214, p = 0.040）一致相关，反映了慢性高血糖对视网膜血管的累积影响。

正式的模型比较分析进一步支持了这些生物标志物的不同效用。将GPDd加入基础模型显著改善了所有三个区域结果的拟合度（所有比较中p ≤ 0.009），AIC减少范围从4.8到9.2单位——按照常规标准是显著的改进。相比之下，FAZ扩大仅改善了后极非灌注模型的拟合度（p ≤ 0.018），对预测周边或全视网膜非灌注的模型没有显著贡献。

解释和机制洞察

这些发现对我们理解糖尿病视网膜缺血具有重要意义。深部毛细血管丛（DCP）位于内视网膜和外丛状层之间，在视网膜氧合中占据关键位置。与主要由中央视网膜动脉供血的浅表丛不同，DCP主要由中间视网膜动脉的吻合支供血，依赖于相对脆弱的侧支网络。这种解剖学上的脆弱性可能是为什么DCP灌注缺陷——表现为GPDd——成为广泛视网膜缺血负担的敏感指标的原因。

FAZ扩大的区域特异性可能反映了黄斑独特的微血管结构。FAZ代表一个专门的、天然无血管区域，周围环绕着复杂的毛细血管网络。在糖尿病中，结构重塑和功能性血管收缩都可能促进FAZ扩大。然而，这一过程似乎与周边视网膜血管脱落无关，表明中央与周边缺血由不同的病理生理机制控制。

从临床角度来看，这些结果意味着全面评估糖尿病视网膜病变需要结合黄斑OCTA成像（评估FAZ和DCP指标）和广域血管造影（捕捉周边非灌注）。GPDd与周边非灌注之间的强相关性提出了一个有趣的可能性，即详细的DCP分析可能最终作为周边视网膜健康的替代标志物，从而在某些临床场景下减少对耗时且侵入性较强的荧光素血管造影的需求。

局限性和未来方向

在解释这些结果时，需要考虑几个局限性。横断面设计无法推断OCTA生物标志物变化与非灌注进展之间的因果关系。纵向研究需要确定基线GPDd或FAZ扩大是否能预测未来视网膜非灌注的发展或恶化。此外，研究人群来自单一学术中心，这可能限制其在更多样化的临床环境或具有不同遗传背景或医疗保健可及性的群体中的推广。

尽管排除中心涉及的黄斑水肿患者在方法上是合理的，但这意味着这些发现可能不直接适用于这一大量糖尿病患者亚组。OCTA图像质量在存在显著介质混浊或固定不良的情况下可能受到影响，这可能限制该技术在某些临床情境中的实用性。未来的研究应验证这些生物标志物在更大规模、多中心队列中的价值，并评估其对临床上有意义的结果（如DR进展、激光治疗需求或视力下降）的预测价值。

结论

本研究提供了令人信服的证据，表明OCTA衍生生物标志物为糖尿病视网膜缺血提供了互补的、区域特异性见解。深部毛细血管丛中的几何灌注缺陷是整个视网膜缺血负担的稳健通用标志，而FAZ扩大则是后极易损性的更具体指标。这些发现支持将定量OCTA指标整合到糖尿病视网膜病变的临床实践和临床试验中，实现更精确的风险分层和个性化监测策略。随着OCTA技术的不断发展——提供更宽的视野和更高的分辨率——这些生物标志物在糖尿病眼科护理中的作用将大幅扩展。

资助和声明

本研究得到了西北大学费恩伯格医学院眼科系的部门资助。作者声明与本研究无关的利益冲突。

参考文献

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