研究背景与疾病负担
呼出气一氧化氮 (FeNO) 是一种广泛用于临床实践的生物标志物，有助于哮喘的诊断、表型分类和管理。它作为嗜酸性粒细胞性气道炎症的非侵入性标志物，是某些哮喘表型的特征。然而，在临床实践中解释 FeNO 值需要准确了解正常参考范围，特别是随着年龄、性别以及生理和环境因素的变化，这些值可能会有所不同。尽管已经提出了 FeNO 阈值，但现有数据主要来自患者群体或有限的年龄段；在呼吸健康、不吸烟、非过敏性个体中跨越生命周期的综合参考数据仍然稀少。这一知识空白阻碍了 FeNO 测试在不同患者人群和风险特征中的精确临床应用。了解整个生命周期中正常 FeNO 值及其决定因素对于提高诊断准确性、个性化治疗和防止哮喘及其他气道炎症性疾病中的误分类至关重要。
研究设计
本研究利用了奥地利进行的一项大型观察性基于人群的研究——肺、心脏、社会、身体 (LEAD) 队列的数据。该队列包括 6 至 82 岁的参与者，代表了广泛的一般人群。为了分析，排除了有呼吸系统疾病、过敏史或吸烟史的个体，最终选择了 2,251 名参与者，确保了一个呼吸健康、非过敏性和非吸烟的人群来建立规范的 FeNO 值。FeNO 测量遵循标准指南。收集的其他数据包括体格测量、血液嗜酸性粒细胞计数、总免疫球蛋白 E (IgE) 水平、肺功能检查结果以及城市或农村居住等环境因素。研究采用了中位数和四分位数范围统计，并进行了多重回归分析，以确定两个年龄段（儿童/青少年 <18 岁和成人 ≥18 岁）中 FeNO 水平的相关性和独立预测因子。
关键发现
在整个呼吸健康队列中，FeNO 中位数为 13.0 ppb（四分位数范围 9.0 至 20.0 ppb），总体上随年龄增长而增加。值得注意的是，18 岁以下的参与者 FeNO 中位数为 9.0 ppb（7.0 至 12.0），而成人则表现出更高的中位数，为 15.0 ppb（11.0 至 22.0）。在 18 岁及以上的参与者中观察到了显著的性别差异，女性的 FeNO 水平始终低于男性，而在儿科组中没有这种差异。
多变量回归分析显示，较高的身高和较高的血液嗜酸性粒细胞计数与 FeNO 增加相关，这在儿童/青少年和成人组中都是一致的。在儿童和青少年中，较高的 FeNO 还与总 IgE 水平呈正相关——即使在这个非过敏性人群中也表明了免疫学影响。通过强制呼气容积与强制肺活量比值 (FEV1/FVC) 测量的肺功能与 FeNO 呈正相关，可能反映了气道口径的影响。此外，城市居住环境被确定为与 FeNO 升高相关的因素，表明环境对气道一氧化氮生成的可能影响。
在成人中，除了 FeNO 与年龄增长呈正相关外，心血管疾病和缺血性血管疾病的出现与 FeNO 水平呈负相关。这一新发现表明，全身血管健康可能调节气道一氧化氮信号传导或生成，突显了在伴有共病心血管疾病的成人中解释 FeNO 的复杂性。
综上所述，这些发现定义了在仔细表征的呼吸健康人群中按年龄划分的 FeNO 参考范围，并强调了整个生命周期中 FeNO 的关键生物学和环境决定因素。
专家评论
Bal 等人的这项研究显著推进了我们对整个生命周期中正常 FeNO 值的理解。通过关注一个大型的、呼吸健康、非过敏性和非吸烟的队列，它减轻了许多先前研究中的混杂因素。成年期出现的性别差异强化了临床实践中需要性别特异性的 FeNO 阈值。身高、嗜酸性粒细胞和 IgE 水平的关联与已知的生物学机制一致，因为较高的人可能有更大的气道表面积，而嗜酸性粒细胞和 IgE 反映了微妙的免疫激活。城市居住的环境影响可能反映了污染或过敏原暴露，强调了在解释 FeNO 时考虑患者环境的重要性。
成人中 FeNO 与心血管疾病呈负相关这一发现非常有趣，值得进一步研究以理解潜在的病理生理联系及其对伴有全身血管疾病的患者中 FeNO 解释的潜在影响。
局限性包括研究的观察性质和缺乏纵向 FeNO 测量，后者可以揭示个体内的变异性。尽管如此，这些稳健的横断面数据提供了一个有价值的临床框架。
结论
这项全面的研究在呼吸健康、非过敏性和非吸烟的一般人群中建立了可靠且按年龄和性别划分的 FeNO 参考范围。它识别了关键决定因素——包括身高、嗜酸性粒细胞计数、IgE 水平、城市居住和心血管共病——这些因素在不同的生命阶段影响 FeNO 测量。这些见解使 FeNO 成为更精确和情境敏感的临床工具。纳入这些规范值可以改善哮喘的诊断、表型分类和个性化治疗决策，并帮助避免在不同患者人群中对 FeNO 结果的误解释。未来的研究应探索纵向变化、血管健康与 FeNO 之间的机制途径，以及定制的 FeNO 截止值是否能增强呼吸道疾病的临床结局。
参考文献
Bal C, Schiffers C, Breyer MK, Hartl S, Agusti A, Karimi A, Pohl W, Idzko M, Breyer-Kohansal R. Fractional exhaled nitric oxide in a respiratory healthy general population through the lifespan. Pulmonology. 2025 Dec 31;31(1):2442662. doi: 10.1080/25310429.2024.2442662. Epub 2025 Jan 6. PMID: 39760541.
附加参考文献：
1. Dweik RA, et al. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FeNO) for Clinical Applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024 Update.
3. Smith AD, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med. 2005 May 19;352(21):2163-73.