亮点
3 期 TROPION-Breast01 研究是管理激素受体阳性、HER2 阴性 (HR+/HER2-) 转移性乳腺癌的关键时刻。主要亮点包括：
- 与研究者选择的化疗 (ICC) 相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 在无进展生存期 (PFS) 方面有统计学上显著且临床上有意义的改善。
- 主要 PFS 风险比 (HR) 为 0.63，表示进展或死亡的风险降低了 37%。
- 最终总生存期 (OS) 分析得出的风险比为 1.01，可能受到对照组高比例接受后续抗体药物偶联物 (ADC) 治疗的影响。
- Dato-DXd 组 3 级或更高级别的治疗相关不良事件 (TRAEs) 发生率显著低于 ICC 组（分别为 20.8% 和 44.7%）。
背景和疾病负担
激素受体阳性、HER2 阴性 (HR+/HER2-) 乳腺癌是全球最常见的乳腺癌亚型。虽然内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂仍然是转移性疾病的一线标准治疗，但几乎所有患者最终都会发展出内分泌耐药。一旦发生耐药，治疗方案通常会转向连续单药化疗。然而，传统的细胞毒性药物反应持续时间有限，并且累积毒性显著，包括骨髓抑制和周围神经病变。
滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 是一种在大多数乳腺癌中过表达的跨膜糖蛋白，无论亚型如何，这使其成为抗体药物偶联物 (ADC) 的理想靶点。Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种针对 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂（deruxtecan 衍生物）相连。TROPION-Breast01 试验旨在评估 Dato-DXd 是否可以提供比标准化疗更有效且毒性更低的替代方案。
研究设计
TROPION-Breast01 (NCT05104866) 是一项全球性的、随机的、开放标签的 3 期研究。该试验纳入了 732 名不可手术或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌成年患者。符合条件的患者必须在接受内分泌治疗后出现疾病进展（或被认为不适合进一步的内分泌治疗），并且在转移性环境中接受过一到两次先前的化疗。
参与者以 1:1 的比例随机分配接受：
- Datopotamab deruxtecan：每三周一次静脉注射 6 mg/kg。
- 研究者选择的化疗 (ICC)：艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨。
主要终点是由盲法独立中心审查 (BICR) 评估的 PFS 和总生存期 (OS)。次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和安全性特征。
关键发现：无进展生存期和总生存期
疗效结果
在主要分析中，Dato-DXd 在 PFS 方面优于 ICC。BICR 评估的中位 PFS 为 Dato-DXd 组 6.9 个月，ICC 组 4.9 个月（HR 0.63；95% CI，0.52 至 0.76；P < .0001）。这一获益在所有预设亚组中均一致，包括不同水平的 TROP2 表达和是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者。
在最终 OS 分析中，中位随访时间为 22.8 个月，结果显示 Dato-DXd 组的中位 OS 为 22.8 个月，ICC 组为 20.6 个月。然而，风险比为 1.01（95% CI，0.83-1.22；P = 0.9445），未达到统计显著性。研究人员注意到后续治疗存在显著不平衡；具体来说，ICC 组中有 24.0% 的患者接受了后续 ADC（如 trastuzumab deruxtecan 或 sacituzumab govitecan），而 Dato-DXd 组中这一比例仅为 12.3%。这种交叉治疗可能稀释了 Dato-DXd 的潜在 OS 获益。
次要终点和反应质量
尽管 OS 结果中性，但次要终点始终有利于 Dato-DXd。Dato-DXd 组的客观缓解率 (ORR) 显著高于 ICC 组（分别为 36.4% 和 22.5%）。此外，接受 Dato-DXd 治疗的患者的首次后续治疗时间 (TFST) 更长，表明在需要转换到其他治疗方式之前，临床获益的持续时间更长。
安全性和耐受性
TROPION-Breast01 数据中最令人信服的方面之一是其安全性特征。3 级或更高级别的治疗相关不良事件 (TRAEs) 发生率在 Dato-DXd 组为 20.8%，不到 ICC 组（44.7%）的一半。
Dato-DXd 最常见的毒性是恶心（51.1%）和口腔炎（50.0%），但这些主要是 1 级或 2 级。相比之下，ICC 组的血液学毒性发生率较高，尤其是中性粒细胞减少症（42.5%，其中 30.8% 为 3 级或更高）。间质性肺病 (ILD)，这是 deruxtecan 基础 ADC 的已知风险，在 Dato-DXd 组中有 3.3% 的患者报告，主要是低级别，仅有一例 3 级事件，没有 4 级或 5 级事件。
专家评论
解读 TROPION-Breast01 需要对当前的转移性乳腺癌治疗领域有细致的理解。虽然缺乏 OS 获益可能最初看起来令人失望，但临床专家强调，在现代肿瘤学时代，由于有效后续治疗的可用性，OS 在较晚线治疗中越来越难以证明。对照组中有两倍的患者接受了后续 ADC，这表明对照组的生存因这些强效药物而显著增强。
从机制上看，Dato-DXd 使用稳定的连接子和强效的拓扑异构酶 I 抑制剂，允许高药物-抗体比同时保持良好的安全性特征。与传统化疗相比，严重中性粒细胞减少症的发生率较低，这对患者的生活质量和治疗持久性是一个显著优势。临床医生的主要收获是，Dato-DXd 为已经耗尽内分泌治疗选项的患者提供了强大的替代方案，能够延缓疾病进展并减少毒性负担。
结论
TROPION-Breast01 成功达到了其主要终点 PFS，确立了 datopotamab deruxtecan 作为 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者具有临床意义的进展。尽管最终 OS 分析未显示统计显著差异——受到后续 ADC 使用的混淆——但总体数据支持 Dato-DXd 作为一种新的标准治疗选择。其在 PFS 方面对 ICC 的优越性，结合更可控的安全性特征，解决了在内分泌治疗后需要有效且毒性较低的治疗方案的关键未满足需求。
资助和试验信息
TROPION-Breast01 研究由阿斯利康和第一三共资助。有关试验的详细信息可在 ClinicalTrials.gov 上查询，标识符为 NCT05104866。
参考文献
1. Pistilli B, Jhaveri K, Im SA, 等. Datopotamab deruxtecan 与化疗在既往治疗过的不可手术/转移性激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌中的对比：3 期 TROPION-Breast01 研究的最终总生存期分析。Ann Oncol. 2025;S0923-7534(25)06337-9. doi:10.1016/j.annonc.2025.12.017。
2. Bardia A, Jhaveri K, Im SA, 等. Datopotamab deruxtecan 与化疗在既往治疗过的不可手术/转移性激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌中的对比：TROPION-Breast01 的主要结果。J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920。