研究亮点
– 达格列净（Dapagliflozin）可显著改善心脏移植受者估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）在12个月内的变化斜率。
– DAPARHT试验是一项严谨的多中心、双盲、安慰剂对照随机研究，在北欧6家心脏移植中心开展。
– 达格列净治疗未见意外安全性问题，感染等不良事件发生率也未增加。
– 这是支持钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2 inhibitors）作为心脏移植人群肾脏保护策略的首个大规模证据。
研究背景
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是心脏移植后常见且棘手的并发症。钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors）是移植后使用的重要免疫抑制药物，已知可促进进行性肾毒性。此外，心脏移植受者常合并高血压和糖尿病等多种并存疾病，进一步加重肾功能下降。该人群的肾功能受损与发病率和死亡率升高相关，因此亟需开发有效的肾脏保护治疗。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂最初用于2型糖尿病的血糖控制，近年来在慢性肾脏病和心力衰竭患者中显示出良好的肾脏保护作用。其作用机制包括降低肾小球高滤过、减轻炎症反应以及改善代谢指标。然而，SGLT2抑制剂在心脏移植受者中的应用数据仍然有限，给常规临床实践带来不确定性。DAPAgliflozin for Renal Protection in Heart Transplant recipients（DAPARHT）试验旨在通过高质量随机临床试验设计填补这一空白。
研究设计
DAPARHT试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，于2022年6月至2025年9月期间在北欧6家移植中心招募了430例成年心脏移植受者。入组患者距移植至少1年，且基线估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 mL/min/1.73 m²。
受试者按1:1随机分配，分别接受达格列净10 mg每日1次或外观一致的安慰剂治疗，疗程为12个月。基线特征包括：平均年龄53岁，女性占29%，平均eGFR为67 mL/min/1.73 m²，中位移植时间为7年。主要终点为从治疗开始后2周至12个月的eGFR斜率，用于评估肾功能的慢性变化，同时排除治疗初期的急性波动。
主要结果
在430例随机分组受试者中，424例至少有1次随访eGFR测量，因此纳入分析。与安慰剂组相比，达格列净组的eGFR斜率改善具有统计学意义。具体而言，达格列净组的eGFR慢性变化为2.0 mL/min/1.73 m²（95% CI，1.0～3.1），而安慰剂组为0.3 mL/min/1.73 m²（95% CI，-0.8～1.4），组间差异为1.7 mL/min/1.73 m²（95% CI，0.1～3.3；p=0.03）。
这一结果提示，与安慰剂相比，达格列净可在12个月内减缓肾功能下降，甚至使肾功能略有改善；对于进展性肾病风险较高的人群而言，这一获益具有明确的临床意义。
安全性分析未发现意外不良事件。感染及其他已知不良反应在两组间发生率相似，提示达格列净在心脏移植受者中具有良好的安全性和耐受性。
专家点评
DAPARHT试验为SGLT2抑制剂在保护心脏移植受者肾功能方面的有效性提供了有力证据。该人群因免疫抑制方案及合并疾病而长期易发生肾功能损害。本研究将既往已在其他心血管及CKD人群中建立的肾脏保护理念延伸至移植领域，标志着移植后肾脏保护的重要进展。
从机制上看，SGLT2抑制可降低肾小球内压，并减轻钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性通路。该试验方法学严谨，且采用多中心设计，提高了研究结果在不同临床环境中的可推广性。
不过，仍需更长期研究以确认获益的持续性，并评估其对移植物存活、心血管结局及生活质量的影响。此外，探讨其与不同免疫抑制方案之间的潜在相互作用，对于优化个体化治疗也十分重要。
结论
DAPARHT试验证实，达格列净可为心脏移植受者带来明确的肾脏保护获益，在不增加安全性风险的前提下，显著改善1年内肾功能变化轨迹。这些发现支持将达格列净纳入这一脆弱人群CKD管理的治疗选择，有望改善长期结局并减少肾脏并发症。
未来研究应重点关注更长时间随访、与其他肾脏保护药物的联合策略，以及其在移植诊疗指南中的整合应用。
资助与临床试验注册
该Daparht试验摘要中未列出外部资助信息。所提供数据中未注明临床试验注册信息。
参考文献
Holmen S, Manintveld O, Damman K, Haugen Löfman I, Szymanski M, Braun O, Lando M, Bjørkelund E, Brugts JJ, Taverne YJHJ, Ter Maaten JM, Thorvaldsen T, Melin M, van der Meer MG, Fagerland MW, Ravnestad H, Gude E, Andreassen AK, Gullestad L, Broch K. Dapagliflozin for Renal Protection in Heart Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. Circulation. 2026 Nov 8. PMID: 42999953. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42999953/
