亮点
- 达格列净显著改善了2型糖尿病（T2DM）合并轻度认知障碍（MCI）老年人的蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态检查量表（MMSE）评分。
- 代谢改善包括舒张压、糖化血红蛋白、空腹血糖和总胆固醇水平的降低。
- 静息态功能磁共振成像（fMRI）显示左上颞回的改变与认知改善相关。
- 研究结果表明，认知改善与代谢健康因素，尤其是胰岛素敏感性的增强有关。
研究背景及疾病负担
2型糖尿病（T2DM）是一种与年龄增长相关的常见疾病，已知可引起多种并发症，包括心血管疾病、神经病变、肾病和视网膜病变。T2DM的一个重要但常被忽视的并发症是认知功能障碍，这可以表现为轻度认知障碍（MCI）或痴呆。MCI是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段，其特征是记忆力问题和认知衰退超出预期年龄。糖尿病患者患痴呆的风险更高，这引发了对其生活质量和独立性的担忧。
由于糖尿病通过胰岛素抵抗、炎症和血管变化等因素增加认知衰退的风险，因此迫切需要探索能够减轻这些风险的治疗干预措施。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，特别是达格列净，在临床前模型中显示出对认知功能的有益影响。然而，之前缺乏关于SGLT-2抑制剂对2型糖尿病合并轻度认知障碍老年人认知结局影响的有力临床试验。本研究旨在填补这一空白。
研究设计
该研究是一项为期36周的前瞻性平行对照试验，涉及90名诊断为2型糖尿病和轻度认知障碍的中老年人。参与者随机分配接受达格列净（每日10 mg）或对照治疗。认知功能使用两个经过验证的工具进行评估：蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态检查量表（MMSE）。为了进一步探讨认知变化的神经相关性，每组选取8名参与者进行静息态功能磁共振成像（fMRI），以评估区域均质性（ReHo）。
主要终点包括认知评估分数的变化、代谢参数（如糖化血红蛋白、空腹血糖、血压和血脂谱）的变化以及特定脑区的ReHo值。
主要发现
在36周干预期结束时，达格列净组的认知功能较对照组有显著改善，这从MoCA和MMSE评分的提高中得到体现。具体而言，MoCA评分的提高具有临床意义，表明认知能力有实质性提升。达格列净组的MoCA评分平均提高了2.5分（95% CI: 1.8至3.2，p < 0.001），而对照组的评分仅提高了0.3分（95% CI: -0.1至0.7，p = 0.38）。
此外，达格列净组在代谢参数方面也表现出显著下降，包括：
- 舒张压：-7.5 mmHg（p = 0.002）
- 糖化血红蛋白（HbA1c）：-0.8%（p = 0.004）
- 空腹血糖：-22 mg/dL（p = 0.005）
- 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：-1.1（p = 0.001）
- 总胆固醇（TC）：-20 mg/dL（p = 0.008）
- 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：+5 mg/dL（p = 0.045）
静息态fMRI显示，达格列净组左上颞回的ReHo值显著下降（p < 0.05），表明神经活动的变化与观察到的认知改善一致。
斯皮尔曼相关分析进一步显示，MoCA评分的提高与HOMA-IR（r = -0.653，p = 0.006）和TC（r = -0.619，p = 0.011）呈负相关。还发现MoCA评分的提高与左上颞回的ReHo值（r = -0.710，p = 0.002）之间存在显著相关性，表明认知增强与潜在的代谢变化之间可能存在关系。
专家评论
丁等人的研究结果提供了令人信服的证据，表明达格列净不仅在控制血糖水平方面发挥作用，还可以积极影响患有轻度认知障碍的老年人的认知结局。这与越来越多的文献表明SGLT-2抑制剂的神经保护作用相符，尽管仍需进一步研究以完全阐明其潜在机制。
本研究的局限性包括用于神经影像学分析的样本量相对较小，以及随访时间较短，可能无法反映长期效果。此外，研究结果在更广泛的老年2型糖尿病患者中的普遍性需要谨慎考虑，因为研究参与者在年龄和临床状况方面相对同质。
结论
总之，达格列净在改善2型糖尿病合并轻度认知障碍的中老年人的认知功能和与认知相关的大脑活动方面显示出潜力。这些发现的意义不仅限于简单的血糖控制，还解决了这一脆弱人群认知衰退管理的未满足需求。未来的研究有必要探索SGLT-2抑制剂的长期认知益处及其作用机制，为综合和整体管理2型糖尿病铺平道路。
参考文献
丁杰, 邹丽, 徐瑞, 董磊, 王爽, 刘娜, 张丹, 杜艳, 潘涛, 钟晓. 达格列净对2型糖尿病合并轻度认知障碍中老年人认知功能的影响：一项36周前瞻性平行对照研究. 欧洲药理学杂志. 2025年9月5日;1002:177819. doi: 10.1016/j.ejphar.2025.177819. Epub 2025年6月7日. PMID: 40490172.