亮点
- 血浆三甲胺N-氧化物 (TMAO)，一种由肠道微生物产生的代谢物，独立地与腹主动脉瘤 (AAA) 的存在相关。
- 循环TMAO水平较高可预测快速增长的AAAs（≥4.0 mm/年）和较大的欧洲和美国队列中手术干预的可能性增加。
- 结合TMAO测量值可以改善预测模型，超越传统的心血管危险因素，识别可能需要更密切监测或早期手术修复的患者。
- 这种以生物标志物为中心的方法为AAA管理中的个性化风险分层和治疗靶向提供了新的途径。
研究背景和疾病负担
腹主动脉瘤 (AAA) 是一种重要的血管疾病，其特征是腹主动脉的病理性扩张，最终可能导致破裂，引起危及生命的出血和高死亡率。AAA的患病率随年龄增长而增加，尤其影响男性和具有动脉粥样硬化危险因素（如吸烟、高血压和血脂异常）的患者。目前的临床管理主要依赖于定期主动脉影像学监测来跟踪瘤体大小和生长速度，当直径超过5.5 cm或出现快速扩张（≥4.0 mm/年）时建议进行手术干预。然而，预测瘤体进展仍然具有挑战性，导致及时干预的机会错过或过度监测。
越来越多的证据表明，由肠道微生物产生的代谢物，特别是三甲胺N-氧化物 (TMAO)，在心血管疾病（包括动脉粥样硬化和血栓形成）中起作用。动物研究表明，TMAO促进AAA的进展和破裂，而药理学抑制TMAO的产生可减轻瘤体生长和致命后果。然而，循环TMAO作为人类AAA风险和进展的生物标志物的转化相关性仍不清楚。
在这种情况下，一个可靠的血液生物标志物能够反映个体发生AAA、加速瘤体扩张或即将需要手术修复的风险，将显著提高个性化风险分层和临床决策。
研究设计
这项前瞻性队列研究纳入了两个独立的临床人群，他们接受了连续的腹主动脉影像学监测：一个欧洲队列和一个美国队列。患者分别来自瑞典乌普萨拉和美国俄亥俄州克利夫兰的单中心血管研究。
欧洲队列包括237名个体（中位年龄65岁；男性占89.0%），美国队列包括658名个体（中位年龄63岁；男性占79.5%）。参与者进行了多次主动脉影像学检查，并进行了长期随访，以跟踪瘤体大小和临床结果。
使用灵敏且特异的方法——稳定同位素稀释液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆TMAO浓度。评估的临床终点包括AAA的存在、定义为每年增长≥4.0 mm的快速瘤体扩张，以及基于快速增长或瘤体直径≥5.5 cm推荐的手术修复。
统计分析调整了传统的心血管危险因素和肾功能，以隔离TMAO与AAA相关结果的独立关联。
主要发现
在欧洲队列中，血浆TMAO水平升高与年龄、性别、吸烟状态、高血压、高脂血症和肾功能无关，显著与AAA的存在相关。重要的是，较高的TMAO预测快速生长的AAA（调整后的比值比 [aOR] 2.75；95% 置信区间 [CI]，1.20–6.79）和类似的手术干预推荐（aOR 2.67；95% CI，1.24–6.09）的风险增加一倍以上。
在美国队列和两个队列的联合分析中也观察到了一致的结果：
– 快速生长的AAA：美国队列 aOR 2.71（95% CI，1.53–4.80）；联合队列 aOR 2.30（95% CI，1.47–3.62）。
– 推荐手术干预：美国队列 aOR 2.73（95% CI，1.56–4.80）；联合队列 aOR 2.41（95% CI，1.55–3.74）。
值得注意的是，将TMAO测量值添加到包含传统心血管危险变量的预测模型中显著提高了对快速AAA生长和手术指征的风险分层能力。这些改进表明，TMAO提供了超出已建立的临床危险因素的独特生物学信息。
该研究未报告与生物标志物测量相关的显著安全问题。
专家评论
这项综合研究提供了令人信服的临床证据，将循环TMAO（一种由肠道微生物代谢膳食营养素如胆碱和肉碱产生的代谢物）与人类AAA的自然史联系起来。研究结果证实了先前动物模型中TMAO加速瘤体形成和破裂的发现，并展示了在不同患者队列中的转化相关性。
通过独立地将TMAO与瘤体存在和快速扩张相关联，该研究强调了TMAO在不仅仅是心血管风险标志物之外的潜在致病作用。TMAO水平提高预测快速生长的AAAs和手术需求的能力突显了其作为非侵入性生物标志物在个性化监测策略中的潜在效用。
从机制角度来看，TMAO可能促进血管炎症、氧化应激和基质降解，这些都是瘤体发生和发展中的关键因素。针对TMAO产生微生物途径的治疗干预可能成为减缓或预防AAA进展的新方法。
局限性包括观察性质无法证明因果关系，男性参与者占多数限制了女性的确定性，以及潜在的剩余混杂因素。需要进一步的研究来验证这些发现并探索针对更广泛人群的治疗方法。
结论
这项前瞻性队列研究确定了血浆TMAO水平升高是与腹主动脉瘤发展、加速瘤体生长和更高手术干预可能性显著相关的生物标志物。循环TMAO的测量提供了超出传统危险因素的增量预后信息，可能有助于更个性化的监测计划和及时的手术转诊。
研究结果支持将TMAO评估整合到临床实践中，以增强AAA的风险分层。此外，针对TMAO代谢途径的治疗可能提供创新的方法来缓解瘤体进展并防止灾难性的破裂。未来的临床试验应评估旨在调节肠道微生物代谢以减少TMAO和AAA相关发病率和死亡率的干预措施。
参考文献
Cameron SJ, Li XS, Benson TW, Conrad KA, Wang Z, Fleifil S, Maegdefessel L, Mani K, Björck M, Scalise A, Pham M, Shim S, Wanhainen A, Sharew B, Tian MY, Wu Y, Lusis AJ, Lyden SP, Tang WHW, Owens AP 3rd, Hazen SL. 循环三甲胺N-氧化物和腹主动脉瘤的生长速率及手术风险. JAMA Cardiol. 2025 Aug 20:e252698. doi: 10.1001/jamacardio.2025.2698. Epub ahead of print. PMID: 40833686; PMCID: PMC12368795.
额外文献：
Tang WHW, Wang Z, Levison BS, et al. 肠道微生物对磷脂酰胆碱的代谢与心血管风险. N Engl J Med. 2013;368(17):1575–1584.
Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. 肠道菌群对磷脂酰胆碱的代谢促进心血管疾病. Nature. 2011;472(7341):57–63.
这些基础研究支持了肠道微生物代谢物在心血管疾病（包括AAA）中的新兴作用。