亮点
API ADAD 哥伦比亚试验调查了抗淀粉样蛋白单克隆抗体 Crenezumab 是否可以延缓一组具有早发性阿尔茨海默病遗传倾向个体的认知衰退。尽管进行了长达 5 至 8 年的治疗，研究发现 Crenezumab 组与安慰剂组在认知评分年变化率方面没有统计学上的显著差异。此外，该治疗对淀粉样蛋白斑块清除或其他关键生物标志物的影响也不显著，这进一步支持了高亲和力纤维淀粉样蛋白清除可能是临床疗效的前提条件的假设。
背景：阿尔茨海默病早期干预的挑战
阿尔茨海默病 (AD) 仍然是现代临床医学面临的最大挑战之一。虽然大多数病例是散发性的，发生在晚年，但一小部分患者患有常染色体显性遗传阿尔茨海默病 (ADAD)，由特定的基因突变引起。PSEN1Glu280Ala 突变，通常称为“帕伊萨”突变，尤其引人注目。这种突变在哥伦比亚安蒂奥基亚的一个大家族中被发现，携带该突变的个体几乎肯定会发展出认知障碍，通常在 40 多岁时开始，并在 50 岁初进展为痴呆。
这种疾病进程的可预测性为二级预防试验提供了独特的临床窗口。由于症状的出现高度可预测，研究人员可以在临床症状出现前几年进行干预。Crenezumab 是一种人源化单克隆抗体，设计用于靶向多种形式的 β 淀粉样蛋白 (Aβ)，特别针对神经毒性寡聚体。与其他靶向纤维斑块并可能导致淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA) 的抗体不同，Crenezumab 的 IgG4 骨架经过工程改造以最小化脑部的炎症反应，理论上提供了一个更安全的长期预防使用配置文件。
研究设计与方法
API ADAD 哥伦比亚试验框架
API ADAD 哥伦比亚试验是一项二期、随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究。它筛选了 619 名哥伦比亚 PSEN1 家系成员，最终纳入了 252 名参与者。其中，169 名突变携带者在基线时认知功能正常（定义为临床痴呆评定评分为 0）。主要目标是评估 Crenezumab 在 5 至 8 年的共同关闭期内预防或延缓认知衰退的有效性和安全性。
该试验采用复杂的随机化结构以保持遗传状态的掩蔽。携带者以 1:1 的比例随机分配至 Crenezumab 组或安慰剂组，而一个非携带者组也接受安慰剂，以确保参与者和研究人员不能根据治疗分配推断参与者的突变状态。主要疗效结局通过两个主要工具进行测量：阿尔茨海默病预防倡议 (API) 临床前 ADAD 综合测试总分和自由和提示选择性提醒测试-提示指数 (FCSRT-CI)。
干预和剂量递增
随着对淀粉样蛋白靶向疗法理解的不断深入，该试验经历了几次方案修正。最初，参与者每两周皮下注射 300 毫克 Crenezumab。后来增加到每两周 720 毫克。在研究的最后几年，一项可选的方案修正允许参与者转为每四周静脉注射 60 毫克/千克，显著增加了总药物暴露量，希望达到可测量的临床效果。
主要发现：安全性和疗效结果
主要疗效终点
尽管为科学界提供了大量数据，但该试验的结果并未支持 Crenezumab 在这一人群中的有效性。Crenezumab 组的 API ADAD 综合评分年变化率为 -1.10，而安慰剂组为 -1.43。尽管 Crenezumab 组数值上下降速度较慢，但组间差异为 0.33（95% CI -0.48 至 1.13），不具有统计学意义（p=0.43）。
同样，专门测量记忆功能的 FCSRT-CI 显示，Crenezumab 组的年变化率为 -0.03，而安慰剂组为 -0.04。组间差异为 0.01（95% CI 0.00 至 0.02）也未能达到统计学意义（p=0.16）。这些结果表明，尽管进行了多年的治疗，Crenezumab 并未显著改变这些高风险个体的认知衰退轨迹。
次要和探索性生物标志物
缺乏临床疗效在生物标志物数据中也得到了反映。探索性分析显示，Crenezumab 对现有淀粉样蛋白斑块的清除没有显著影响，如通过 PET 成像测量，也没有显著影响其他神经退行性疾病的下游生物标志物，如 tau 蛋白水平或脑容量损失。这与最近成功的其他单克隆抗体（如 Lecanemab 和 Donanemab）的试验形成对比，这些试验表明，强有力的纤维淀粉样蛋白斑块清除与临床进展的减缓有关。
安全性和耐受性概况
更令人欣慰的是，安全数据证实 Crenezumab 通常是耐受良好的。严重不良事件发生在 Crenezumab 组的 27% 和安慰剂组的 25%，这一差异并不具有临床意义。重要的是，没有报告有症状的 ARIA-E（水肿）或 ARIA-H（出血）病例，验证了 IgG4 抗体的安全优先设计。然而，缺乏安全性问题被缺乏临床获益所掩盖。
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寡聚体与斑块之争
API ADAD 试验的失败引发了关于阿尔茨海默病治疗所需作用机制的关键问题。Crenezumab 特别设计用于结合 Aβ 寡聚体——小的、可溶性聚集物，被认为比大的、不可溶的斑块更具神经毒性。理论认为，通过中和这些寡聚体，药物可以在不清除现有斑块的情况下防止突触功能障碍。然而，这项试验的结果，加上斑块清除剂的成功，表明一旦淀粉样蛋白级联反应达到一定阈值，清除纤维斑块负担可能是实现临床获益的必要条件。
未来试验的方法学教训
尽管主要结果为阴性，API ADAD 试验仍被认为是阿尔茨海默病预防领域的里程碑研究。它证明了在哥伦比亚的一个偏远家系中可以成功开展大规模、长期的临床试验。关于 PSEN1 突变自然史的数据是无价的，详细绘制了认知评分和生物标志物在痴呆症发生前几年的变化情况。这些数据将用于优化未来预防试验的设计，包括选择更敏感的终点和确定最佳干预时间。
结论：API ADAD 试验的遗产
API ADAD 哥伦比亚试验得出结论，Crenezumab 在所测试的剂量下不是有效延缓认知功能正常的 PSEN1 突变携带者认知衰退的治疗方法。尽管对于涉及的家庭来说令人失望，但该研究为这一特定治疗策略提供了明确的答案。阿尔茨海默病研究社区现在将重点转向更早的干预措施和同时靶向淀粉样蛋白和 tau 通路的联合疗法。哥伦比亚家系仍然是这一全球努力的重要合作伙伴，他们的参与继续推动该领域朝着一个未来迈进，在那里阿尔茨海默病可以在其开始之前就被预防。
资助和 ClinicalTrials.gov
该试验由美国国家老龄化研究所 (NIA)、Banner 阿尔茨海默病研究所、Genentech 和 F. Hoffmann-La Roche 资助。它已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT01998841。
参考文献
Tariot PN, Lopera FS, Ríos-Romenets S, 等. Crenezumab 在认知功能正常的 PSEN1Glu280Ala 突变携带者中预防常染色体显性遗传阿尔茨海默病的安全性和有效性 (API ADAD 哥伦比亚试验)：一项二期、随机、双盲、安慰剂对照试验。Lancet Neurol. 2026 年 2 月；25(2):147-159. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00426-0. PMID: 41579901。