研究背景及疾病负担
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限和气道及肺实质慢性炎症反应为特征的异质性呼吸系统疾病。全球范围内，COPD是导致发病率和死亡率的主要原因之一，给临床和社会经济带来重大负担。传统上，中性粒细胞炎症在COPD病理学中占主导地位；然而，一部分患者表现出气道嗜酸性粒细胞增多，定义为远端气道中嗜酸性粒细胞计数增加。这种嗜酸性粒细胞内型与哮喘中经典的2型炎症途径重叠，暗示潜在的不同病理生理机制和治疗反应。了解与气道嗜酸性粒细胞增多相关的分子特征可以细化COPD表型，并指导个性化治疗策略，特别是关于吸入糖皮质激素（ICS）的使用。尽管已知有临床关联，但嗜酸性粒细胞增多型COPD的气道上皮转录组景观及其对ICS的反应仍不明确。
研究设计
这项事后分析源自DISARM（双支气管扩张剂和糖皮质激素对COPD气道重塑的影响）随机对照试验，旨在比较有无气道嗜酸性粒细胞增多的COPD患者的气道上皮基因表达谱，重点是1型、2型和17型炎症途径，以及白细胞介素（IL）-13和肥大细胞基因特征。共有58名COPD患者接受了支气管肺泡灌洗（BAL），以量化气道嗜酸性粒细胞，气道嗜酸性粒细胞增多定义为BAL液中嗜酸性粒细胞超过总白细胞的1%。通过刷取样采集气道上皮，并进行RNA测序以生成转录组基因特征。参与者接受12周的吸入糖皮质激素治疗，之后评估上皮基因表达的变化。基因集富集分析确定了嗜酸性粒细胞增多亚组中富集的经典通路。
主要发现
在研究人群中，38%的患者基线时表现为气道嗜酸性粒细胞增多。临床上，这些患者的气流受限更严重，放射学上的肺气肿程度也更大。转录组分析显示，嗜酸性粒细胞增多型COPD患者的气道上皮中2型炎症相关基因（包括IL-13和肥大细胞活化特征）的表达显著升高。相比之下，1型和17型炎症特征的表达水平在两组之间没有显著差异，这表明该亚组中2型驱动的免疫反应特异性增强。
此外，通路分析显示，嗜酸性粒细胞增多组中与2型炎症和哮喘病理生物学相关的经典免疫通路上调。重要的是，12周ICS治疗仅在气道嗜酸性粒细胞增多的患者中导致上皮2型炎症和肥大细胞基因特征的表达显著降低，而非嗜酸性粒细胞增多个体则未观察到这些通路的实质性调节。这些发现证实了临床观察结果，即ICS在气道嗜酸性粒细胞增多的COPD患者中更为有效。
专家评论
本研究提供了令人信服的分子证据，将气道嗜酸性粒细胞增多定位为一个生物上独特的COPD内型，其特征是气道上皮中2型炎症和肥大细胞活性增强。观察到的ICS介导的2型基因表达减弱支持了基于嗜酸性粒细胞指导的糖皮质激素治疗COPD的合理性，这与当前指南推荐将血液嗜酸性粒细胞计数作为ICS反应性的生物标志物一致。
机制上，IL-13驱动黏液过度分泌、气道重塑和嗜酸性粒细胞募集，而肥大细胞参与气道炎症和组织重塑。糖皮质激素对这些细胞通路的抑制可能是肺功能改善和急性加重率下降的临床基础。然而，各组间1型和17型炎症的相似性表明，这些通路不是嗜酸性粒细胞增多型COPD的主要驱动因素，可能代表非特异性炎症过程。
本研究的优势包括使用气道上皮刷取样进行RNA测序——提供细胞特异性转录组数据——以及将良好表征的临床表型与分子特征整合。局限性包括其事后性质、样本量相对较小，以及基于支气管肺泡灌洗而不是外周血嗜酸性粒细胞定义气道嗜酸性粒细胞增多，这限制了其立即的临床应用，但增强了生物学特异性。
结论
气道嗜酸性粒细胞增多识别出一个具有独特气道上皮2型炎症转录组特征并对吸入糖皮质激素治疗有反应的COPD亚群。这些发现推进了我们对COPD异质性的理解，并支持采用分子表型优化糖皮质激素利用的精准医疗方法。未来的前瞻性研究应验证反映气道嗜酸性粒细胞增多的外周生物标志物，并评估COPD中分层ICS治疗的长期临床结果。将转录组数据与临床表型整合代表着慢性气道疾病个体化治疗的有希望的途径。
参考文献
Leung C, Park HY, Li X, Koelwyn GJ, Tuong J, Vahedi SM, Leitao Filho FS, Yang JS, Eddy RL, Milne S, Ryu MH, Takiguchi H, Akata K, Ra SW, Moon JY, Kim HK, Cho Y, Yamasaki K, van Eeden SF, Shaipanich T, Lam S, Leung JM, Sin DD. 气道上皮转录组分析将气道嗜酸性粒细胞增多与2型炎症及糖皮质激素反应联系起来。Eur Respir J. 2025年5月6日；65(5):2401875。doi: 10.1183/13993003.01875-2024。PMID: 39978857。
Singh D, Kolsum U, Brightling CE, Locantore N, Agusti A, Tal-Singer R. COPD中的嗜酸性粒细胞炎症：流行率和临床特征。Eur Respir J. 2014；44(6):1697-700。
Bafadhel M, Pavord ID, Russell REK. COPD中的嗜酸性粒细胞：只是另一个生物标志物？Lancet Respir Med. 2017年5月；5(5):373-374。