亮点
- 妊娠作为一种自然的心血管‘压力测试’，可以在临床心血管疾病(CVD)出现前数十年揭示潜在的脆弱性。
- 妊娠晚期可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)和高敏心脏肌钙蛋白I(hs-cTnI)是独立预测长期母亲CVD风险的指标。
- 将孕29周sFlt-1水平纳入风险模型显著提高了区分度(ΔAUC 0.16)，优于传统的基于年龄或临床模型(血压和血脂)。
- 这些发现强调了‘第四孕期’及以后作为女性终身心血管风险分层和预防干预的关键时期的重要性。
背景
心血管疾病(CVD)仍然是全球女性死亡的主要原因，但传统的风险评估工具往往无法捕捉性别特异性的细微差异或在生命早期识别风险。对于许多女性而言，妊娠是心血管系统面临的第一次重大挑战，需要包括血容量增加50%和心输出量、全身血管阻力显著变化在内的深刻生理适应。
当这些适应失败时，会出现妊娠高血压疾病(HDPs)，包括子痫前期和妊娠期高血压。虽然HDPs是未来CVD的既定标志，但它们是潜在病理过程的临床终点。最近的研究，如Bacmeister等(2026年)在JAMA Cardiology上的研究，已经转向识别这些事件的分子前体。通过分析妊娠‘压力测试’期间的特定生物标志物，临床医生可能能够在没有明显临床并发症的情况下识别高危女性。
关键内容
妊娠生物标志物的病理生理基础
妊娠相关生物标志物的研究集中在两个主要方面：胎盘健康（血管生成因子）和直接心脏应激。主要研究的生物标志物包括：
- sFlt-1 (可溶性fms样酪氨酸激酶-1)：一种抗血管生成蛋白，拮抗血管内皮生长因子(VEGF)。高水平与内皮功能障碍有关，是子痫前期的特征。
- PlGF (胎盘生长因子)：一种促血管生成因子。低PlGF或高sFlt-1/PlGF比值表明胎盘功能不全。
- hs-cTnI (高敏心脏肌钙蛋白I)：一种高度特异性的心肌损伤标志物。即使妊娠期间轻微升高也可能提示亚临床心脏应激。
- NT-proBNP：一种反映血流动力学壁应激和心室拉伸的标志物。
来自奥登塞儿童队列(OCC)的证据
在丹麦南部的一项大规模注册链接研究中，研究人员对38,455名女性进行了超过十年的随访。其中2,056名女性在妊娠12周和29周提供了血液样本。这种纵向设计允许直接比较早孕期（基线）和晚孕期（峰值应激）的生物标志物。
时间进程和风险区分
分析显示，12周时测量的生物标志物对长期CVD的预后价值有限。然而，到29周时，预测能力显著提高。这表明妊娠的累积生理负担必须达到一定阈值，个体之间的心血管适应能力差异才会显现。
研究发现，母亲年龄、HDPs的存在以及妊娠晚期的hs-cTnI和sFlt-1与未来的CVD事件独立相关。最值得注意的是，结合年龄和29周sFlt-1的模型提供的区分度远高于单独使用年龄（曲线下面积[AUC]改善0.16）。相比之下，妊娠期间测量的传统临床指标——如收缩压和非HDL胆固醇——并未显著改善这一年轻、通常健康的群体的预测。
生物标志物性能比较
| 生物标志物（第29周） | 与长期CVD的关系 | 临床意义 |
|---|---|---|
| sFlt-1 | 强烈相关 | 反映全身内皮易损性和胎盘应激。 |
| hs-cTnI | 相关 | 指示容量扩张期间的亚临床心肌损伤。 |
| NT-proBNP | 弱相关 | 在这特定队列中对长期风险的预测性不如sFlt-1。 |
专家评论
‘应激心脏’假说
研究发现sFlt-1在妊娠期间比传统脂质或血压更好的预测因子，这是革命性的。它表明妊娠不仅不会‘导致’晚年CVD，而是揭示了女性固有的血管和内皮功能障碍倾向。如果女性的血管不能应对妊娠晚期的抗血管生成激增（表现为高sFlt-1），她很可能具有在未来几十年内容易患动脉粥样硬化和高血压心脏病的表型。
初级保健的转化意义
目前，女性分娩后，她的产科历史往往在向初级保健的过渡中‘丢失’。这些结果主张将妊娠数据系统地整合到终身电子健康记录中。即使没有发展成临床子痫前期，29周时sFlt-1或hs-cTnI高的女性也应该在30岁和40岁时更密切地监测高血压和血脂异常。
方法学考虑和局限性
尽管这项研究非常稳健，但生物标志物亚组中的CVD事件总数相对较小（1.4%）。这在年轻队列（中位年龄30岁）中是可以预期的，但需要更长时间的随访（20-30年）才能看到对心肌梗死或中风等硬终点的全面影响。此外，研究人群主要是北欧人；需要进一步研究以验证这些生物标志物在不同种族和民族群体中的表现，这些群体可能有不同的HDPs和CVD基线风险。
结论
Bacmeister等人的研究提供了令人信服的证据，证明妊娠生物标志物为女性未来心血管健康提供了独特的性别特异性窗口。特别是，妊娠晚期的sFlt-1和hs-cTnI作为血管和心脏脆弱性的早期预警信号。未来，临床界必须超越将妊娠并发症视为短暂的产科问题的观点，认识到它们是早期心血管干预的重要机会。未来的研究应关注是否可以通过早期干预（如他汀类药物或强化血压控制）改变具有‘高风险’妊娠生物标志物谱型的女性的长期心血管轨迹。
参考文献
- Bacmeister L, Glintborg D, Kjer-Møller JJ, et al. 妊娠期间的临床因素和生物标志物与心血管疾病风险. JAMA Cardiol. 2026. PMID: 41706460.
- Sattar N, Greer IA. 妊娠并发症与母亲心血管风险：干预和筛查的机会？BMJ. 2002;325(7356):157-160. PMID: 12130616.
- Rana S, Lemoine E, Granger JP, Karumanchi SA. 子痫前期：病理生理学、挑战和展望. Circ Res. 2019;124(7):1094-1112. PMID: 30920918.