为什么黑猩猩很少患癌症？可能与免疫进化有关

引言：人类与灵长类亲戚中的癌症谜团

癌症仍然是全球范围内对人类健康的主要威胁之一，每年新增病例超过一千万，尽管医疗护理取得了进展，但死亡率仍然很高。然而，一个有趣的生物学谜题存在：与最近的进化亲戚如黑猩猩相比，人类似乎更频繁地遭受癌症的困扰。这一观察激发了科学界探索为什么人类的免疫系统在对抗肿瘤方面可能不如其他灵长类动物有效。

最近，加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一项开创性研究发现了一种涉及纤溶酶（也称为纤维蛋白溶解酶）的关键分子差异，这有助于解释这些差异。这一发现不仅推进了我们对进化生物学的理解，还为改善癌症免疫疗法开辟了新的途径，特别是对于治疗选择有限的实体瘤患者。

免疫系统：我们的天然抗癌战士

每天，我们的身体会产生无数的异常细胞，如果不受控制，这些细胞有可能转变为癌症。幸运的是，免疫系统充当了一个警惕的守护者，专门的T淋巴细胞在组织中巡逻，识别并消除这些叛逆细胞，防止它们变成恶性肿瘤。其中，细胞毒性T细胞是关键参与者；它们通过释放致命分子诱导细胞死亡来杀死癌细胞。

理论上，这种免疫监视应该能有效预防癌症的发展。然而，在现实中，许多肿瘤设法逃避免疫破坏并继续发展。了解肿瘤如何逃避免疫控制一直是癌症研究的核心重点。

进化的“缺陷”：纤溶酶的双刃作用

UC戴维斯团队发现，纤溶酶（一种以溶解血栓和维持正常血流而闻名的蛋白质）对癌症免疫攻击有意外且不利的影响。纤溶酶化学切割并破坏Fas配体（FasL），这是一种表达在细胞毒性T细胞上的死亡诱导分子，负责杀死肿瘤细胞。

在人类中，虽然T细胞产生FasL以触发癌细胞凋亡，但纤溶酶迅速切割并使该分子失活，使其无法到达目标。这种生化干扰有效地解除了免疫系统对抗肿瘤的主要武器之一，削弱了T细胞消灭癌症的能力。

相比之下，黑猩猩具有一种对纤溶酶切割具有抗性的FasL的略微不同版本。这种进化分歧意味着黑猩猩的T细胞保留了完全的杀伤能力，导致其癌症发病率显著较低。

这一发现揭示了一个进化权衡：由于免疫系统或凝血途径的变化，人类可能失去了一些抗癌效能，使其更容易发展成肿瘤。

恢复T细胞效力的策略：靶向纤溶酶以增强免疫疗法

认识到纤溶酶介导的FasL切割是有效抗肿瘤免疫的关键障碍，研究人员探索了保护FasL和恢复T细胞细胞毒性的治疗方法。两种主要策略在临床前研究中显示出前景：

1. 纤溶酶抑制剂：这些药物阻断纤溶酶活性，防止其切割FasL，从而保持T细胞的杀伤功能。

2. 保护性抗体：工程抗体选择性地结合FasL，保护其免受纤溶酶降解，同时不干扰免疫细胞活动。

动物实验表明，这两种方法都能显著提高免疫细胞介导的肿瘤杀伤效果，更好地控制实体癌。当与现有的免疫疗法（如检查点抑制剂）联合使用时，这些策略有望通过克服当前的免疫抵抗机制来改善治疗结果。

挑战与谨慎：尚未成为灵丹妙药

尽管这些发现令人兴奋，但在这些治疗方法广泛应用于人类之前，仍有许多障碍需要克服。

– 安全性和副作用：纤溶酶在预防血栓和维持心血管健康方面发挥着重要作用。过度抑制纤溶酶可能会增加不必要的血栓形成或出血并发症的风险。

– 癌症的复杂性：癌症是一种多方面的疾病，涉及众多途径。仅针对单一机制可能不够，可能需要组合方法。

– 临床验证：这些发现是初步的，需要在多种动物模型和临床试验中进行广泛的测试，以确认其在患者中的有效性和安全性。

尽管如此，这项研究标志着个性化癌症免疫疗法朝着肿瘤生物学和个体免疫谱型量身定制的方向迈出了关键一步。

专家见解

该研究的主要调查员让·勒格伦博士强调：“虽然克服纤溶酶的干扰不是万能药，但它代表了增强免疫系统自然武器库以对抗难以治疗的实体瘤的关键进展。我们的工作为下一代免疫疗法奠定了基础，这些疗法可以改善许多患者的生活质量和生存率。”

患者案例：莎拉的新治疗希望之旅

考虑一下莎拉，一位52岁的女性，被诊断出患有侵袭性实体瘤。经过几轮标准治疗后，她的癌症表现出耐药性，她的肿瘤科医生建议她参加一项结合免疫疗法和新型纤溶酶抑制剂的临床试验。通过阻止纤溶酶介导的FasL切割，莎拉的免疫系统重新获得了有效攻击肿瘤细胞的能力。

在接下来的几个月里，她的肿瘤显著缩小，展示了这种创新方法的潜力。虽然这只是一个例子，但它说明了进化生物学和分子免疫学的见解如何转化为患者的变革性治疗。

结论：进化生物学为癌症治疗开辟新路径

与黑猩猩相比，人类癌症发病率较高的部分原因在于进化上的脆弱性：人类的Fas配体容易被纤溶酶切割，削弱了免疫细胞介导的癌细胞杀伤。这一新发现的机制为增强实体瘤的免疫疗法提供了有希望的目标。尽管需要更多的研究将这些发现转化为安全有效的临床治疗，但加州大学戴维斯分校的研究证明了将进化见解与尖端生物医学科学相结合的力量。

通过理解和克服免疫系统中的进化“缺陷”，我们更接近开发更有效的个性化疗法，最终改善全球的癌症治疗结果。

参考文献

Wamba BEN, Mondal T, Freenor VF, Shaheed M, Pang O, Bedinger D, Legembre P, Devel L, Bhatnagar S, Leiserowitz GS, Tushir-Singh J. 进化调节人类Fas配体（CD95L）在实体癌免疫疗法中的作用. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5748. doi: 10.1038/s41467-025-60990-0. PMID: 40593750; PMCID: PMC12217004.