研究亮点
童年时期饥荒暴露最初看似与晚年无牙颌状态（edentulism）风险升高相关，但这一关联实际上受到不同出生队列年龄差异的混杂影响。
基于10项研究、8个国家的数据并采用先进因果推断方法的分析显示，童年饥荒暴露与数十年后牙齿脱落之间并不存在因果关系。
本研究强调，在评估早年暴露的长期健康影响时，校正出生队列的年龄梯度至关重要。
利用历史饥荒开展的自然实验能够为长期口腔健康结局提供重要见解，但在方法学上具有较大挑战。
研究背景
晚年无牙颌状态（edentulism），即天然牙完全缺失，会显著影响全球老年人的生活质量、营养状况和总体健康。识别导致牙齿脱落的可干预危险因素，仍是公共卫生的重要目标。早期营养缺乏，例如由饥荒导致者，已被假设可能通过影响牙齿发育、免疫功能，以及增加会损害口腔健康的慢性疾病易感性，而在数十年后影响口腔健康。然而，关于童年饥荒暴露与老年无牙颌状态之间联系的证据十分有限，而且在方法学上常受到年龄和出生队列效应的混杂。本研究利用跨多个大洲的自然实验场景，采用稳健的分析方法，旨在澄清童年期饥荒暴露是否会独立增加晚年无牙颌状态的风险。
研究设计
这项大规模研究汇总了来自8个国家、横跨亚洲、欧洲和美洲的10个基于人群的队列数据，共纳入165,586名参与者，且研究对象主要为老年人。研究者将历史饥荒作为自然发生的外源性冲击事件加以利用，这些事件以不可预测的方式影响特定出生队列和地区的营养状况。由于饥荒暴露队列按定义年龄大于对照组，因此研究设计旨在区分饥荒暴露效应与年龄相关风险梯度。
主要方法包括：
– 时间上的回归不连续设计分析，利用饥荒时期前后的出生日期截点。
– 中断时间序列分析，考察饥荒开始前、期间及之后的趋势变化。
– 差异中的差异方法，比对同一出生队列中不同地区饥荒严重程度差异带来的变化。
– 使用阴性对照组（饥荒前出生的队列）以验证关联的特异性。
主要结局为晚年无牙颌状态，并以风险比（risk ratio，RR）量化关联。控制混杂因素，尤其是当前年龄，是应对队列老化效应的关键分析步骤。
主要发现
初步粗分析显示，童年饥荒暴露与无牙颌状态风险存在显著正相关（RR 1.69），提示暴露者与未暴露同龄人相比风险高69%。然而，在校正当前年龄后，这一关联实际上消失（RR 1.07；95%置信区间0.92-1.23），表明饥荒本身并未带来显著的风险增加。
以下结果进一步支持这一结论：
– 饥荒队列的无牙颌状态风险与更年长的、饥荒前出生队列相比并无差异（RR 0.97）。
– 回归不连续分析显示，在饥荒出生日期阈值处，无牙颌风险仅增加+0.13%（95% CI：-1.50至+1.77），几乎可以忽略不计。
– 中断时间序列分析显示非显著的下降趋势（-4.01个百分点，p=0.15）。
– 两个中国队列中的出生地区差异中的差异分析均未达到统计学显著性（均p≥0.07），尽管未经调整时呈现趋势。
– 阴性对照比较未发现饥荒暴露在年龄效应之外还能预测晚年无牙颌状态的证据。
这些在多种复杂自然实验方法中一致得到的阴性结果表明，表面上的粗关联主要由饥荒暴露队列更高的年龄所解释，而非饥荒暴露本身所致。
专家点评
这项大规模多国分析有效应对了生命历程流行病学中的一个关键方法学难题——将暴露效应与年龄和队列混杂效应区分开来。将自然饥荒作为类实验情境具有创新性，但可能受到时间性年龄效应交叠影响的限制。作者通过采用互补的分析策略和阴性对照，有力证明了童年饥荒与无牙颌状态风险之间不存在因果关系。
尽管早期营养无疑会影响健康轨迹，但本研究提示：若严格控制年龄因素，其对老年期牙齿保留的直接影响可能很小，甚至难以检测。这一发现可能反映了无牙颌状态的多因素特征，其中晚年行为因素（口腔卫生、牙科服务可及性）、系统性疾病以及社会经济因素更具决定作用。
本研究的局限性在于采用合并的观察性数据，可能缺乏完整的个体层面危险因素信息。此外，不同饥荒的严重程度和持续时间存在差异，这可能掩盖在较不极端情境中的效应。尽管如此，这些发现为将预防重点放在老龄人群口腔健康的更近端影响因素上提供了重要依据。
结论
在仔细控制出生队列年龄梯度后，童年饥荒暴露似乎并不会增加晚年无牙颌状态的风险。此前报道的正相关结果，在横断面研究中很大程度上是由于饥荒暴露个体年龄更大所造成的混杂假象。本研究强调，在考察早年暴露的长期结局时，必须采用严谨的方法学策略。未来研究应继续阐明影响老龄人口腔健康下降的可干预决定因素，并重点关注早年营养损害之外的因素。
资金和注册信息
本分析未披露特定的外部资金支持。由于本研究整合的是基于历史事件的观察性队列数据，因此未进行临床试验注册。
参考文献
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