年幼急性淋巴细胞白血病患儿接受全身照射：长期风险究竟如何？

研究亮点

这项覆盖法国多中心队列的综合性研究，比较了4岁以下与较大儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者接受全身照射（total body irradiation，TBI）基础造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后的长期躯体、教育及生活质量结局。结果显示，两组迟发并发症的发生率及负担相似，且肺功能障碍在年龄较大儿童中更为常见。教育成就和生活质量亦未见显著差异，提示对年幼患者TBI毒性增加的担忧可能并不成立。

研究背景

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，部分高危或复发病例需要接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）以达到治愈目的。全身照射（TBI）联合化疗是HSCT前常用的预处理方案，因其具有有效的骨髓清髓和免疫抑制作用，有助于植入。
然而，在4岁以下的年幼儿童中，TBI的应用常存在争议，原因在于其可能对发育中的器官、神经认知、身高生长及生活质量造成长期毒性影响。

这些担忧使一些中心避免在最年幼患者中使用TBI，可能进而影响移植疗效。明确这一脆弱人群中TBI的真实长期风险，对于优化预处理方案、在避免不必要迟发不良反应的同时提高生存率至关重要。法国LEA长期随访项目提供了一个表征良好的队列，可用于借助延长随访时间研究这些问题。

研究设计

这项回顾性队列研究来源于法国LEA长期随访项目，共纳入142例在2至15岁期间因ALL接受TBI基础HSCT的儿童。患者分为较年轻组（2至<4岁，n=37）和较年长组（≥4岁，n=105）。平均随访时间为15.6年，能够较为充分地捕捉迟发并发症。

研究评估了20类并发症，涵盖躯体健康（包括肺功能障碍）、教育结局以及健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）。比较指标包括并发症发生频率、以并发症计数评估的发病负担，以及经相关混杂因素校正的多变量分析。主要终点为长期毒性负担，次要分析则聚焦于特定并发症和功能结局。

主要结果

平均随访超过15年后，较年轻组与较年长组的长期并发症总数无显著差异（每例患者平均3.3例 vs 3.2例并发症，p=0.90）。这一相近的总体发病情况提示，与较大年龄接受HSCT相比，较早暴露于TBI并不会加重迟发毒性负担。

在单项并发症中，肺功能障碍在较年长组中显著更常见（43%），而较年轻组为19%（p=0.01）。这一看似反常的结果可能反映累积暴露差异、发育生物学差异或不同时期临床实践变化，仍需进一步研究。

多变量多状态模型在考虑删失及时间依赖性变化后显示，年龄组与并发症累积风险增加无相关性（风险比1.05，95% CI 0.83-1.32，p=0.70）。这从统计学上支持TBI-HSCT后长期发病负担不存在年龄效应。

教育结局和健康相关生活质量评估显示，较年轻与较年长移植受者之间无显著差异，提示早龄TBI治疗并未对认知与心理社会领域造成更为明显的损害。

专家点评

本研究回应了儿童血液肿瘤学中的一个关键临床难题：如何在TBI所提供的高效清髓预处理作用与其在年幼儿童中被认为存在的风险之间取得平衡。该分析的优势在于：针对这一罕见患者亚群具有较大的样本量、较长的中位随访时间、全面的并发症评估以及严谨的统计学方法。

其潜在局限性包括回顾性设计以及移植登记研究固有的选择偏倚；此外，研究期间治疗方案不断演变，也可能干扰不同年龄组之间的比较。另一个问题是，较年幼儿童肺毒性较低这一意外发现的生物学基础仍属推测。未来如能开展具有专门肺功能检测和机制研究的前瞻性研究，或可进一步澄清这些结果。

现行儿童HSCT指南对4岁以下儿童使用TBI仍持谨慎态度，主要基于对神经发育后遗症和内分泌影响的担忧。本研究提供了有力证据，提示应重新审视严格的年龄界限；对于经过慎重筛选的年幼儿童，TBI预处理的长期危害未必高于较年长同龄人。纳入个体化风险—获益评估，可能有助于在降低迟发效应的同时优化生存结局。

结论

法国LEA项目研究表明，在2至<4岁、患有急性淋巴细胞白血病的儿童中，基于全身照射的预处理与较年长儿童相比，并不会增加长期躯体、教育或生活质量方面的并发症。该结果支持重新审视当前临床指南，考虑适当下调儿童HSCT中TBI应用的年龄阈值，从而确保这一有效治疗方式的公平可及性。后续研究仍需以前瞻性方式验证上述发现，并探讨其潜在生物学机制，尤其是与肺部结局相关的机制。

资助与注册

原始发表摘要未提供资助来源及临床试验注册信息。

参考文献

Neven Q, Berbis J, Michel G, Domenech C, Pochon C, Visentin S, Renard C, Baruchel A, Fahd M, Gandemer V, Poirée M, Jubert C, Ducassou S, Paillard C, Olivier-Gougenheim L, Theron A, Armari-Alla C, Kanold J, Thouvenin-Doulet S, Veneziano Broccia M, Thomas C, Tabone MD, Leverger G, Auquier P. Long-term complications after total body irradiation in children younger than 4 years transplanted for acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplantation. 2026 Aug 20. PMID: 42624967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42624967/