化疗放疗提高高危子宫内膜癌长期生存率：来自PORTEC-3试验的见解

亮点

– 辅助化疗放疗提高了高危子宫内膜癌患者的10年总生存率（74.4% vs 67.3%）和无复发生存率。
– p53异常肿瘤患者从化疗放疗中获得最大的生存益处。
– 对POLE突变或错配修复缺陷肿瘤患者加用化疗未观察到显著的生存优势。
– 分子分类在治疗个体化中至关重要，因为不同分子亚型对化疗的获益和毒性反应存在差异。

研究背景与疾病负担

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率与人口老龄化和肥胖有关。虽然通常预后良好，但约15%-20%的患者表现为高危疾病，其特征包括浆液性或透明细胞组织学、高级别肿瘤伴深肌层浸润或淋巴血管间隙浸润（LVSI）。这些患者复发和死亡的风险显著增加。高危子宫内膜癌的最佳辅助治疗策略仍然是临床挑战，最近的趋势是采用多模式治疗方法。PORTEC-3试验提供了关键的长期数据，探讨了联合化疗放疗是否比单独盆腔放疗改善生存结果，并提供了关于可能指导个性化治疗的肿瘤分子亚型的见解。

研究设计

PORTEC-3试验是一项开放标签、多中心、随机3期研究，纳入660名高危子宫内膜癌患者，定义为I期3级伴有深肌层浸润和/或淋巴血管间隙浸润；II-III期；或I-III期伴有浆液性或透明细胞组织学。参与者被随机分配接受单独盆腔放疗或联合化疗放疗，后者包括盆腔放疗加上两个周期的顺铂化疗，随后进行四个周期的卡铂和紫杉醇化疗。本更新的长期分析的主要终点是10年总生存率和无复发生存率。对411个（62%）肿瘤样本进行了肿瘤分子分类，主要根据p53状态、POLE突变、错配修复缺陷（MMRd）和激素受体表达进行分类。

主要发现

中位随访10年后，报告了189例死亡，其中77%归因于子宫内膜癌。化疗放疗组的结局显著优于单独放疗组。具体而言，10年总生存率为74.4% vs 67.3%（调整后的风险比[aHR] 0.73；P = .032），10年无复发生存率为72.8% vs 67.4%（aHR 0.74；P = .034）。大多数复发发生在治疗后前2.5年内，且主要是远处复发，反映了两组在局部和区域控制方面的优异表现。

在分子亚组分析中，约25%的患者携带p53异常肿瘤，已知预后不良。这些患者从化疗放疗中获得了最大的生存益处，10年总生存率从单独放疗的36.6%提高到联合化疗的52.7%（aHR 0.52；P = .021）。相反，具有致病性POLE突变的患者在接受单独放疗时表现出超过96%的优秀生存率，未从加用化疗中获益。同样，在错配修复缺陷肿瘤中加用化疗也未观察到生存优势。

对于缺乏特定分子谱型的肿瘤，结果不一。在雌激素受体阳性的肿瘤中，未观察到化疗放疗的生存益处（81.8% vs 82.3%）。雌激素受体阴性的肿瘤似乎受益，但由于样本量小，这一发现需要谨慎解读。

专家评论

PORTEC-3长期结果证实了先前支持在高危子宫内膜癌中将化疗与盆腔放疗结合以提高生存率的证据。值得注意的是，这种益处主要集中在p53异常肿瘤中，这与分子见解一致，即这些肿瘤表现出侵袭性生物学特性和对系统化疗的敏感性增加。这一发现强调了常规进行子宫内膜肿瘤分子分类以优化辅助治疗选择的临床重要性。

然而，不同分子亚型的异质影响表明，对于某些患者，如具有POLE突变或错配修复缺陷的患者，化疗可能是不必要的，甚至是有害的，这些患者在接受单独放疗时预后良好或中等。该研究还体现了高危疾病定义的演变，反映了分子谱型在风险分层中的动态整合。

局限性包括由于样本量有限和未达到预设的总生存事件阈值而导致的分子亚组分析效力不足，这可能影响统计稳健性。此外，开放标签设计引入了潜在偏倚，尽管生存等终点对此较为不敏感。

指南越来越多地纳入分子数据以指导治疗决策。PORTEC-3的发现为p53异常高危子宫内膜癌的化疗放疗提供了具体的临床证据，强化了当前专家共识，同时指出了个体化治疗方法的领域。

结论

PORTEC-3试验更新的10年结果显示，辅助化疗放疗显著提高了高危子宫内膜癌女性患者的长期总生存率和无复发生存率，尤其是p53异常肿瘤患者。这些数据支持常规进行分子分类以指导治疗强度，可能使低危分子亚型免受化疗的额外毒性而不影响预后。未来的研究应集中在细化风险分层、减少治疗相关发病率以及探索针对分子谱型的新型全身药物，以进一步提高该患者群体的生存率和生活质量。

参考文献

Post CCB, de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, Katsaros D, Bessette P, Leary A, Ottevanger PB, McCormack M, Khaw P, D’Amico R, Fyles A, Chargari C, Kitchener HC, Do V, Lissoni A, Provencher D, Genestie C, Nijman HW, Whitmarsh K, Jürgenliemk-Schulz IM, Feeney A, Lutgens LCHW, Bouma J, Leon-Castillo A, Nout RA, Putter H, Bosse T, Creutzberg CL. 辅助化疗放疗与单独放疗在高危子宫内膜癌女性中的比较（PORTEC-3）：一项随机3期试验的10年临床结局和事后分子分类分析。Lancet Oncol. 2025 Sep 5:S1470-2045(25)00379-1. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00379-1