亮点
- certolizumab pegol 是一种具有最小胎盘转移的 TNF-α 抑制剂，被添加到患有抗磷脂综合征 (APS) 和狼疮抗凝血因子 (LA) 的孕妇的标准抗凝治疗中。
- IMPACT II 期开放标签试验显示，不良妊娠结局 (APO) 减少，包括≥10周的胎儿死亡、重度子痫前期和因胎盘功能不全需要提前分娩。
- 使用 certolizumab 的主要 APO 发生率为 20%，显著低于仅接受标准治疗的历史对照组的 40%。
- 该治疗耐受性良好，无严重感染或狼疮活动加重，新生儿存活至出院的比例为 93%。
研究背景与疾病负担
抗磷脂综合征 (APS) 是一种自身免疫性疾病，特征是存在抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝血因子 (LA)，这使得受影响个体容易发生血栓形成和妊娠并发症。患有 APS 的孕妇发生不良妊娠结局 (APO) 的风险显著增加，如胎儿丢失、子痫前期和因胎盘功能不全需要提前分娩。尽管使用低分子肝素 (LMWH) 和低剂量阿司匹林治疗，仍有相当比例的高风险患者继续经历 APO，突显了对额外预防疗法的临床需求。
肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 通过其对胎盘的促炎作用参与了 APS 相关妊娠并发症的发病机制。certolizumab pegol 是一种聚乙二醇化抗 TNF-α 生物制剂，由于缺乏 Fc 片段，其胎盘转移最小至无，提供了一种可能在妊娠期间更安全的靶向免疫调节方法。IMPACT 试验调查了辅助 certolizumab pegol 是否能改善接受标准抗凝治疗的 APS 和 LA 女性的妊娠结局。
研究设计
IMPACT 研究是一项前瞻性、单臂、开放标签 II 期试验。共招募了 51 名确诊为 APS 并确认狼疮抗凝血因子阳性的孕妇。从孕 8 周到 28 周，患者皮下注射 certolizumab pegol，并继续接受标准治疗，包括低分子肝素和低剂量阿司匹林。主要复合终点定义为不良妊娠结局 (APO)，包括：
– 胎儿死亡≥10 周
– 重度子痫前期
– 因胎盘功能不全需要在 34 周前分娩
该研究旨在招募 45 名可评估患者，假设 certolizumab 可将 APO 发生率从历史上的 40%（标准治疗）降低到 20%。历史对照数据来自同样管理的 APS 妊娠前瞻性队列。
关键发现
在 51 名入组患者中，9 名经历了主要 APO，总体发生率为 17.6%（95% CI，8.4% 至 30.9%）。排除 6 名在 10 周前或因遗传异常导致早期妊娠丢失的患者后，调整后的主要 APO 发生率为 20%（45 名患者中的 9 名；95% CI，9.6% 至 34.6%）。这达到了预设的有效性阈值，并显著低于历史对照组的 40%。
接受 certolizumab 治疗的患者中位分娩孕周为 36.5 周，表明妊娠时间延长超过了关键阈值。在因子痫前期或胎盘功能不全而达到主要结局的患者中，分娩发生在 30 周后，表明疾病驱动的分娩指征有临床意义的延迟。
新生儿存活至出院的比例为 93%，反映了胎儿结局的改善。值得注意的是，试验期间未报告严重感染，且无患者出现新的狼疮表现或严重的疾病加重，支持了 certolizumab 在妊娠期间的安全性。
专家评论
IMPACT 试验为 certolizumab pegol 在减少患有 APS 和狼疮抗凝血因子阳性女性的妊娠并发症方面提供了有希望的证据。APO 发生率的降低表明，针对 TNF-α 介导的炎症可能通过解决胎盘功能障碍的免疫病理机制来补充抗凝治疗。certolizumab 最小的胎盘转移是一个关键优势，可能在关键发育时期最小化胎儿暴露于免疫抑制剂。
然而，单臂和开放标签设计限制了将益处明确归因于 certolizumab，需要进行随机对照试验以验证这些发现并确定长期母体和后代的安全性。此外，表征预测反应的生物标志物将有助于患者选择和个性化治疗。本队列中没有严重感染或狼疮加重的情况，支持了良好的耐受性，但强调了密切监测的重要性。
结论
IMPACT II 期研究表明，将 certolizumab pegol 添加到标准抗凝治疗中，可能有效减少高风险 APS 患者（伴有狼疮抗凝血因子）的胎盘介导不良妊娠结局。良好的安全性剖面和改善的新生儿存活率强化了其作为辅助治疗的潜力，以提高这一具有挑战性人群的妊娠成功率。需要更大规模的随机对照试验来确认有效性和安全性，并将 certolizumab pegol 整合到 APS 妊娠的临床管理指南中。
参考文献
Branch DW, Kim MY, Guerra MM, Worden J, Laskin CA, DeSancho MT, Landres IV, Knight JS, Slosberg HS, Minett M, Salmon JE. Certolizumab pegol to prevent adverse pregnancy outcomes in patients with antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant (IMPACT): results of a prospective, single-arm, open-label, phase 2 trial. Ann Rheum Dis. 2025 Jun;84(6):1011-1022. doi: 10.1016/j.ard.2025.02.012. Epub 2025 Apr 10. PMID: 40483169.
附加支持文献：
– Lockshin MD, et al. Antiphospholipid syndrome and pregnancy: evolving concepts and treatments. Lupus Sci Med. 2020;7(1):e000337.
– Clowse ME, et al. Safety of anti-TNF agents during pregnancy: a review of certolizumab pegol. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(2):334-341.
– Mekinian A, et al. Pregnancy outcomes in women with antiphospholipid syndrome treated with biological therapies. J Autoimmun. 2022;125:102759.