管理癌症免疫治疗的心脏风险：国际心脏肿瘤学会关于ICI相关心血管毒性的立场

引言和背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）——能够激活针对肿瘤的T细胞反应的药物——已经改变了多种癌症的治疗结局。然而，它们的免疫激活机制也会产生免疫相关不良事件（irAEs）。其中，心血管（CV）毒性已成为一个高风险问题，因为这些毒性可能突然发生、严重且有时致命。国际心脏肿瘤学会（ICOS）召集了心脏病学家、肿瘤学家、血液学家及相关专家，发布了一份关于ICI相关心血管毒性的全面立场声明，发表在《JAMA Oncology》（Herrmann等，2025）。该声明综合了近期证据和专家共识，以指导诊断、分级、治疗、监测以及继续或重新使用ICI治疗的决策。

ICOS文件的重要性在于：1）ICI用于更多适应症和联合治疗方案，增加了暴露；2）临床认识已从暴发性心肌炎扩展到包括亚临床肌钙蛋白升高、心包疾病、心律失常和加速的动脉粥样硬化事件在内的谱系；3）新兴的免疫调节策略（如阿巴西普）提供了新的治疗选择，但缺乏随机对照证据。

此前的关键指南（ASCO 2018；ESC心脏肿瘤学指南）主要关注免疫相关心肌炎。新的ICOS立场声明扩大了范围，提供了实用的算法，并指出了研究中的空白。

新指南要点

ICOS立场声明的主要主题和要点：

– 心肌炎仍然是主要的心血管关注点，但其临床谱系广泛，从孤立的肌钙蛋白升高到暴发性、危及生命的情况。死亡率有所下降，但风险仍然存在。
– 心血管毒性不仅限于心肌炎：还包括心包炎、血管炎、ICI加速的动脉粥样硬化（伴有心肌梗死和中风）、非炎症性心功能障碍（应激性心肌病）和心律失常。
– 早期检测和快速、多学科管理至关重要。建议采用标准化方法进行临床评估、心电图、心脏肌钙蛋白、利钠肽、超声心动图、心脏磁共振成像（CMR）和选择性心内膜活检（EMB）。
– 治疗按风险分层：怀疑心肌炎时首选糖皮质激素；中度至重度疾病时推荐高剂量静脉糖皮质激素。对于糖皮质激素无效或危及生命的病例，根据临床情况和中心经验考虑额外的免疫抑制（如麦考酚酸、抗胸腺细胞球蛋白、阿巴西普、托珠单抗、IVIG、血浆置换）。
– 在选定的轻度或已解决毒性的患者中，经过仔细的多学科评估后可以重新使用ICI，但在严重或暴发性心肌炎后通常不建议重新使用。

强调的临床背景：ICI治疗前的基础心脏风险评估、高危患者的个性化监测、疑似心肌炎时紧急心脏病学介入以及关于治疗继续的共同决策。

更新的建议和与先前指南的不同之处

ICOS声明与早期指南（如ASCO 2018，ESC心脏肿瘤学咨询意见）相比的新内容或不同之处：

– 更广泛的分类：声明明确列出了心肌炎以外更广泛的心脏效应，包括非炎症性心肌病和ICI加速的动脉粥样硬化。
– 诊断重点：ICOS更加强调高危患者的基础和连续肌钙蛋白和心电图监测，并提供了一个结合肌钙蛋白、心电图、超声心动图、CMR和EMB的逐步诊断算法。
– 分级管理：立场声明明确了按严重程度（无症状肌钙蛋白升高 → 轻度 → 中度 → 重度/暴发性心肌炎）分层的管理，并将治疗强度与等级联系起来。
– 新的治疗选择：虽然糖皮质激素仍为一线治疗，但声明承认了阿巴西普和抗胸腺细胞球蛋白等药物在难治性病例中的临床经验，并讨论了风险/不确定性。
– 重新使用ICI的指导：ICOS提供了一种更详细、有条件的重新使用ICI的方法，强调个体化决策和风险承受能力。

推动更新的证据包括更大的多中心注册研究和病例系列（Mahmood等，2018），显示了不同的表现形式、较低但持续的心肌炎死亡率，以及小系列报告的靶向免疫调节剂的益处。

按主题的建议

注意：ICOS立场声明是基于共识的；并非所有建议都通过正式的GRADE评分进行了分级。以下是按主题提炼的核心、实用建议。

1) 基线评估和风险分层

– 开始ICI治疗前，进行基线临床心血管评估：病史、重点体检、心电图。对于有已知心血管疾病的患者或计划接受联合ICI治疗或有其他高危特征的患者，获取基线心脏肌钙蛋白I或T和利钠肽。
– 对于有活动性心血管疾病（近期心肌梗死、症状性心力衰竭、未控制的心律失常）的患者，在开始ICI治疗前优化心血管状况并寻求心脏肿瘤学意见。

2) ICI治疗期间的监测

– ICOS不要求所有ICI受者常规普遍连续肌钙蛋白监测，但建议对高危群体（联合ICI、既往心血管疾病、先前的心脏毒性癌症治疗）进行有针对性的监测。
– 建议高危患者的监测时间表：前6-12周每次周期前进行心电图和肌钙蛋白监测（心肌炎最常发生的时间），然后根据临床需要进行。

3) 疑似ICI相关心肌炎或心血管毒性的诊断方法

– 对任何新的心脏症状（胸痛、呼吸困难、晕厥、心悸）或新的心电图/肌钙蛋白异常的初步评估应包括心电图、心脏肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP和经胸超声心动图（TTE）。
– 如果肌钙蛋白升高或心电图异常，住院进行遥测并迅速会诊心脏病学。
– 推荐心脏磁共振成像（CMR）以评估心肌炎（水肿和晚期钆增强），当可行且患者血流动力学稳定时。
– 当结果将改变管理时，例如CMR结果不一致、不典型表现或在长期ICI决策之前确认心肌炎时，应考虑心内膜活检（EMB）；在暴发性病例或诊断不确定时，优先考虑EMB。

4) 心肌炎的分级和治疗（实用分层）

– 无症状肌钙蛋白升高：暂停ICI，24-48小时内重复肌钙蛋白和心电图，考虑心脏病学意见。如果肌钙蛋白恢复正常且没有心肌炎的临床或影像学证据，一些中心可以在个案基础上经过共同决策后恢复治疗。

– 轻度心肌炎（有症状但无血流动力学损害且左室射血分数正常）：停用ICI；开始糖皮质激素（泼尼松0.5-1 mg/kg/天或静脉等效量），密切监测住院或快速门诊随访，并进行CMR。考虑心脏病学随访并在生物标志物和症状指导下至少4-6周逐渐减量糖皮质激素。

– 中度心肌炎（有症状且有心肌损伤证据、左室射血分数降低或心律失常）：住院，遥测监测，开始高剂量静脉糖皮质激素（甲泼尼龙1-2 mg/kg/天）。如果24-48小时内反应不佳，考虑额外的免疫抑制（麦考酚酸）。

– 重度/暴发性心肌炎（血流动力学不稳定、心源性休克、恶性室性心律失常）：紧急ICU护理，高剂量静脉脉冲糖皮质激素（甲泼尼龙500-1000 mg每天1-3天后转换），必要时考虑机械循环支持。对于糖皮质激素无效的病例，考虑升级免疫抑制：抗胸腺细胞球蛋白、阿巴西普、托珠单抗、IVIG或血浆置换——决策应个体化并理想上由多学科团队做出。

重要治疗注意事项：

– 避免在有显著心力衰竭的患者中使用英夫利昔单抗，因为存在加重心脏功能的风险；英夫利昔单抗仍可考虑用于其他irAEs，但在心脏毒性方面需谨慎。
– 阿巴西普（CTLA-4-Ig融合蛋白）和抗胸腺细胞球蛋白在病例系列中显示出前景，作为挽救选项被讨论，但缺乏随机对照证据；其使用应在有经验的中心集中进行，并理想上记录在注册研究中。

5) 心律失常和传导系统疾病

– 建议对疑似心肌炎患者进行连续遥测，因为房性和室性心律失常以及高度AV阻滞可能发生。
– 根据标准心脏病学实践（抗心律失常药、起搏器、除颤器治疗）管理心律失常，同时处理潜在的炎症。

6) 心包疾病和血管炎

– 心包炎可单独发生或与心肌炎并发。治疗包括NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，根据标准心包炎治疗实践，同时考虑是否需要暂停ICI。
– ICI相关的血管炎可能涉及大血管或小血管，应根据疾病严重程度由风湿病学/心脏病学和免疫抑制治疗管理。

7) 缺血事件和动脉粥样硬化

– ICOS认识到ICI可能会加剧慢性炎症性动脉粥样硬化，导致心肌梗死或中风。当怀疑缺血时，按照标准缺血评估和心脏病学/PCI协议进行评估和管理。
– 继续遵循指南指导的二级预防，并在ICI治疗期间和之后考虑积极的风险因素调整。

8) 关于ICI继续使用和重新使用的决策

– 对于重度或暴发性心肌炎：通常建议永久停用ICI。
– 对于轻度、孤立的肌钙蛋白升高或已解决的低级别心肌炎：在多学科环境中，经过患者知情同意和密切监测后，可以考虑重新使用ICI。
– 强调共同决策：权衡癌症控制的紧迫性、替代疗法、心脏事件的严重性、对免疫抑制的反应和患者价值观。

9) 后续和长期护理

– 发生ICI心脏事件后，建议进行结构化的心脏病学随访：根据严重程度定期进行临床审查、心电图、肌钙蛋白、利钠肽和超声心动图（例如2-6周、3个月及以上）。
– 对于持续性室性功能障碍的患者，根据心力衰竭指南管理（ACE抑制剂/ARBs/ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂），耐受情况下。

专家评论和见解

委员会的观点和ICOS声明及作者的显著评论：

– 心肌炎仍然是主要的关注点，但临床医生必须保持广泛的鉴别诊断。‘‘想到心肌炎，但不要错过缺血、心包炎或心律失常驱动的恶化’’，作者建议（Herrmann等，2025）。

– 小组承认实践中的异质性：一些中心对所有ICI患者进行常规肌钙蛋白监测，而另一些中心则保留给高风险场景。ICOS提倡风险适应监测而不是普遍要求。

– 针对难治性心肌炎的靶向免疫调节（如阿巴西普）持乐观态度，但专家强调迫切需要前瞻性试验和注册研究来定义疗效和安全性。

– 一个反复出现的主题是需要多学科护理路径，包括肿瘤学、心脏病学、重症监护，以及相关的风湿病学和神经病学。早期心脏病学介入缩短了诊断时间，可能改善预后。

– 主要争议包括：最佳监测策略（谁筛查和多久一次）、侵入性检查的阈值（EMB）和精确的糖皮质激素减量和二线免疫抑制算法。声明有意留出中心特定实施的空间，同时指出这些是研究的重点。

对临床医生的实际影响

– 实施ICOS建议需要本地协议：建立快速肌钙蛋白/心电图评估、快速CMR访问和明确的心脏病学咨询标准的途径。
– 对肿瘤学团队进行教育，以识别心脏症状并迅速采取行动至关重要；许多病例首先由肿瘤学家或肿瘤科护士发现。
– 建立包括心脏肿瘤学专业知识的多学科肿瘤委员会，以解决复杂的ICI继续使用或重新使用的决策。
– 向机构注册研究报告病例，并考虑将患者纳入前瞻性研究，以加速关于最佳管理的知识积累。

虚构案例（说明性）：

约翰，一位62岁的转移性黑色素瘤患者，开始接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗。他在第二次周期后出现疲劳和心悸。心电图显示新的传导变化，肌钙蛋白升高。心脏病学咨询：约翰被收入遥测病房，接受静脉甲泼尼龙1 mg/kg治疗，并进行了CMR检查，显示心肌炎症。团队开始糖皮质激素减量，暂停进一步的ICI治疗，并在多学科讨论和肌钙蛋白正常化、症状改善后恢复后，选择替代的非ICI治疗。这个案例说明了快速识别、住院监测、高剂量糖皮质激素治疗以及关于肿瘤学策略的共同决策——这些都是ICOS声明所推荐的。

知识空白和研究重点

ICOS确定了几个研究重点领域：

– 前瞻性研究以确定最佳监测策略（谁筛查和最佳间隔）和孤立性肌钙蛋白升高的预后意义。
– 随机或对照研究以测试二线免疫抑制剂（阿巴西普、抗胸腺细胞球蛋白、托珠单抗）对糖皮质激素难治性心肌炎的疗效。
– 更好的生物标志物和影像学标志物以预测严重性和指导治疗强度。
– 长期结局数据以确定ICI事件的心血管后遗症并完善重新使用的安全性。

参考文献

– Herrmann J, Barac A, Carver J, et al. Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Cardiovascular Toxic Effects: International Cardio-Oncology Society Position Statement. JAMA Oncol. 2025 Nov 13. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4543

– Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755–1764. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.037

– Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714–1768. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385

– Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: developed by the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. (Guideline text and recommendations on monitoring and management of cancer therapy–related cardiovascular toxicity.)

– ICOS声明中引用的其他当代综述和注册数据，以及针对糖皮质激素难治性病例的靶向免疫调节治疗的不断发展的文献。

总结

国际心脏肿瘤学会立场声明综合了当前的证据和专家经验，为识别和管理ICI相关心血管毒性提供了实用的、多学科指导。临床医生应认识到心脏表现的广泛谱系，采用风险适应监测，对疑似心肌炎迅速进行心脏病学介入，根据严重程度使用高剂量糖皮质激素作为一线治疗，并为难治性或危及生命的病例保留高级免疫调节。关于ICI重新使用的共同决策是必不可少的。填补知识空白将需要前瞻性研究和注册研究以指导循证改进。