丁酸盐产生菌—丁酸梭菌：与结直肠癌细胞直接相互作用逆转免疫抑制并增强检查点抑制剂疗效

研究背景及疾病负担

结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，特别是在对免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的患者中，迫切需要改进的治疗策略。结直肠癌的肿瘤微环境常表现出免疫抑制，限制了如PD-1抑制剂等免疫疗法的效果。越来越多的证据强调了肠道微生物群对癌症进展和治疗反应的影响。在肠道驻留细菌中，丁酸梭菌作为一种产生丁酸盐的益生菌，因其免疫调节潜力而受到关注。然而，其抗肿瘤效应的具体分子机制尚未完全明确。

研究设计

由香港中文大学余俊教授领导的多学科研究团队最近在《Cancer Cell》杂志上发表了一项关键性研究，阐明了特定丁酸梭菌株Hkyucb11的抗癌机制。研究人员从健康成人的粪便样本中分离出该细菌。使用体外结直肠癌细胞系、患者来源的类器官以及多种体内小鼠结直肠癌模型——包括免疫治疗耐药变异模型——评估了Hkyucb11单独或与PD-1阻断联合使用的效应。他们进行了肿瘤生长测定、通过流式细胞术对肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行免疫表型分析、细胞因子谱型分析以及分子相互作用研究，以识别介导该效应的细菌和癌细胞表面蛋白。转录组学和信号通路分析重点关注免疫抑制细胞因子和经典致癌通路。

主要发现

研究显示，Hkyucb11菌株选择性地降低了结直肠癌细胞的活力，并在体外诱导了细胞凋亡，但未损害正常结肠上皮细胞。这种抗癌效应在用Hkyucb11治疗的CRC小鼠模型中转化为显著的肿瘤负荷减少，且对小鼠的整体健康或器官功能无不良影响。

在肿瘤微环境中，Hkyucb11治疗增加了细胞毒性CD8+ T细胞的比例和活化，表现为IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B表达升高。同时，促肿瘤的M2型巨噬细胞浸润被抑制。这些免疫微环境的变化类似于增强的免疫治疗反应。

重要的是，将Hkyucb11与PD-1阻断联合使用明显放大了抗肿瘤效果，甚至在免疫检查点抑制剂耐药模型中也是如此。耗竭CD8+ T细胞消除了Hkyucb11的治疗效果，突显了CD8+ T细胞在该益生菌抗肿瘤机制中的不可或缺作用。

机制上，作者确定了丁酸梭菌表面蛋白secD与结直肠癌细胞表面受体葡萄糖调节蛋白78（GRP78）之间的直接相互作用。GRP78在CRC细胞中选择性过表达，但在正常结肠上皮中不表达。secD与GRP78结合降低了肿瘤细胞上的GRP78水平，抑制了下游PI3K-AKT-NF-κB信号通路。这种信号抑制减少了免疫抑制细胞因子IL-6的分泌，从而缓解了T细胞抑制并促进了T细胞活化。

除直接细菌-细胞接触效应外，丁酸梭菌产生的丁酸盐也对抗肿瘤反应有贡献，并部分增强了免疫治疗效果。

该团队在各种人源化和同基因CRC小鼠模型中验证了这些机制见解，确认了广泛的临床转化相关性。

专家评论

香港中文大学的这项研究是微生物组-肿瘤学研究的一个里程碑，揭示了益生菌通过直接分子相互作用调节肿瘤免疫逃逸的机制。secD-GRP78轴代表了一个新的可靶向途径，将细菌定植直接与肿瘤驱动的免疫抑制减弱联系起来。

这些发现补充并扩展了苏黎世大学和希望之城综合癌症中心等机构之前的研究报告，表明共生梭菌目菌株或CBM588益生菌配方可以通过调节CD8+ T细胞来增强免疫治疗效果[1,2]。当前的机制阐明为这些临床观察提供了坚实的分子基础。

虽然这项研究在临床前模型中稳健地证明了安全性和有效性，但仍需要临床试验来确认人类CRC患者中的获益，特别是那些具有免疫治疗耐药肿瘤的患者。鉴于GRP78参与了多种癌症信号网络，潜在的脱靶或耐药机制值得研究。尽管如此，这项研究将丁酸梭菌及其secD蛋白定位为结直肠癌管理中免疫治疗的有希望的辅助手段。

结论

发现丁酸梭菌通过secD-GRP78结合直接与结直肠癌细胞相互作用，抑制PI3K-AKT-NF-κB信号传导并减少IL-6介导的免疫抑制，为益生菌辅助癌症免疫治疗提供了一个新的范式。通过恢复CD8+ T细胞抗肿瘤免疫力并增强PD-1检查点阻断的疗效，这种益生菌为结直肠癌，包括检查点抑制剂耐药病例，提供了潜在的新治疗途径。

未来这些发现的临床转化可能会导致有效的基于微生物组的辅助疗法，改善结果并克服CRC免疫治疗的当前局限性。

参考文献

[1] Montalban-Arques A, 等. 共生梭菌目菌株通过调节CD8+ T细胞对实体瘤产生有效的抗肿瘤免疫反应。Cell Host Microbe. 2021;29(10):1573-1588.e7。
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