引言：难治性实体瘤管理的不断演变
晚期、复发或难治性实体瘤的管理是现代肿瘤学中最严峻的挑战之一。对于那些在接受多种系统治疗后仍进展的患者，包括标准护理化疗和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，往往缺乏基于证据的治疗选择。这些患者的预后通常较差，治疗重点常常转向姑息治疗或临床试验中的新型治疗组合。
近年来，放疗与免疫治疗的联合应用成为克服治疗抵抗的一种有前景的策略。特别是立体定向放射治疗（SBRT）不仅被视为局部减瘤工具，还被假设通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和促炎细胞因子，有效地将肿瘤转化为‘原位’疫苗。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，理论上可以增强全身抗肿瘤反应——这种现象常被称为远隔效应。
最近发表在《癌症通讯》上的一项1b期研究探讨了使用卡度尼利单抗（一种新型人源化免疫球蛋白G1（IgG1）双特异性抗体，同时靶向PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4））的这种协同作用。这项研究提供了关键数据，评估了这种组合在经过多重治疗的难治性实体瘤患者中的安全性和有效性。
卡度尼利单抗和SBRT的理论依据
卡度尼利单抗（AK104）代表了一代新的免疫疗法。与两种单独药物的组合（如纳武利尤单抗和伊匹木单抗）不同，卡度尼利单抗旨在通过单一分子提供双重检查点阻断。这种双特异性方法旨在增强剂量依赖性的淋巴细胞结合，特别是在肿瘤微环境中浸润的淋巴细胞，可能比传统组合疗法提供更优的疗效，并且具有更可控的安全性。通过同时阻断PD-1和CTLA-4，卡度尼利单抗解决了两种不同的免疫逃逸途径，促进淋巴结中T细胞的激活和肿瘤内效应功能的恢复。
SBRT通过向特定病灶提供高精度的消融剂量的放射治疗来补充这一点。在难治性环境中，肿瘤负担通常较高且症状明显，SBRT可提供快速的局部控制。SBRT与卡度尼利单抗的联合应用旨在利用放疗的‘启动’效应，使冷肿瘤对双重检查点阻断敏感。
研究设计和患者群体
这项1b期研究是一项单中心、开放标签试验，旨在评估SBRT联合卡度尼利单抗的安全性和临床活性。研究在2022年8月至2023年9月期间招募了63名患者。入组条件包括：患者必须患有已经接受至少两种先前系统治疗后进展的晚期实体瘤。值得注意的是，研究人群经过多重治疗，中位先前治疗线数为3.0（范围2.0-4.0）。此外，46.0%的队列曾接受过PD-1/PD-L1治疗，代表了一个‘难治’群体，对单药检查点抑制剂存在已知的耐药性。
主要恶性肿瘤类型是非小细胞肺癌（NSCLC）占36.5%，软组织肉瘤占12.7%。干预措施包括针对高负荷或症状明显的病灶进行SBRT，以及每两周静脉注射一次卡度尼利单抗，剂量为6 mg/kg。主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和局部控制（LC）。
安全性结果：易感队列中的可控毒性
在高剂量放疗与双重检查点阻断联合使用时，安全性是一个首要关注的问题。在这项研究中，38.1%（24/63）的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。重要的是，高级别毒性的发生率非常低；3级TRAEs仅在3.2%（2/63）的受试者中报告，未观察到4级或5级TRAEs。
最常见的不良事件包括：
- 疼痛：12.7%
- 转氨酶升高（AST/ALT）：12.7%
- 肺炎：6.4%
- 疲劳：6.4%
- 恶心：4.8%
- 发热：4.8%
严重免疫相关不良事件（irAEs）的低发生率尤其值得关注。标准的PD-1和CTLA-4抑制剂组合常因高发的结肠炎或内分泌毒性而受限。卡度尼利单抗的双特异性结构可能通过将免疫激活更集中地限制在肿瘤微环境中而非全身，从而有助于改善这一安全性特征。
疗效结果：晚期治疗中的意外反应
尽管肿瘤具有难治性，但该组合展示了强大的临床活性。整个队列的客观缓解率（ORR）为23.8%（95% CI，14.0%-36.2%）。在第三线或更晚的治疗中，ORR通常徘徊在个位数或低两位数，因此这些结果非常令人鼓舞。
生存数据
中位无进展生存期（PFS）为7.2个月（95% CI，6.3-8.2个月），中位总生存期（OS）达到10.0个月（95% CI，7.7-12.4个月）。这些指标表明，该组合可以为已经耗尽标准治疗选项的患者提供有意义的疾病稳定期。
局部控制
SBRT的疗效通过局部控制率得到证实。6个月局部控制率为98.4%，12个月局部控制率仍保持高位，为93.0%。这表明放疗部分在稳定靶病变方面非常有效，提供了症状缓解并防止局部进展。
亚组分析：重点关注非小细胞肺癌
在23例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预先指定亚组分析中，该组合仍然有效。ORR为17.4%（95% CI，5.0%-38.8%），中位PFS为6.9个月，中位OS为9.1个月。鉴于许多患者已经接受过之前的免疫治疗，卡度尼利单抗联合SBRT能够重新诱导反应，这表明其可能是克服肺部肿瘤对PD-1阻断获得性耐药的一种潜在策略。
预后因素和临床意义
多变量分析确定了两个显著的预后改善预测因素。接受至少6个周期卡度尼利单抗治疗和东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态评分为0-1的患者，其PFS和OS显著更好（P < 0.05）。这突显了患者选择的重要性，以及在那些能够耐受初始周期治疗的患者中持续治疗的潜在益处。
专家评论和机制见解
这项1b期试验的成功强调了‘双重靶向’免疫治疗的潜力。通过将PD-1和CTLA-4抑制剂结合成单一分子，卡度尼利单抗似乎绕过了与组合推注注射相关的某些毒性障碍。当加入SBRT时，它很可能起到催化剂的作用。放疗可以增加MHC I类分子的表达，并促进CD8+ T细胞渗入‘冷’肿瘤，这可能解释了为什么近四分之一的经过多重治疗的患者对这种治疗有反应。
然而，临床医生必须保持谨慎。虽然3级TRAE的发生率较低，但治疗相关肺炎（6.4%）的存在提醒我们，在胸部SBRT联合免疫治疗时需要仔细规划辐射剂量以最小化V20肺剂量，并密切监测肺炎。
结论
SBRT联合卡度尼利单抗为那些已经接受多次系统治疗失败的难治性实体瘤患者提供了一种有希望的治疗途径。凭借可控的毒性谱和23.8%的ORR，这种方案为那些治疗选择有限的患者提供了一种潜在的桥梁。未来需要进行2期和3期试验，以进一步定义辐射和双特异性抗体的最佳序贯治疗，并确定能够预测哪些患者将从这种协同治疗中获益最大的生物标志物。
试验注册和资金来源
本研究于2022年8月20日在ClinicalTrials.gov（NCT05915481）上进行了回顾性注册。研究得到了机构资助和参与卡度尼利单抗开发的制药合作伙伴的支持。
参考文献
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