生物年龄在预测脑小血管病进展方面超越了实际年龄

背景

脑小血管病（CSVD）是导致血管性认知障碍的最显著因素之一，占全球所有中风病例的大约25%，并且对老龄化人群中的痴呆负担贡献巨大。该病通过特征性的神经影像学表现来体现，包括白质高信号（WMH）、腔隙、脑微出血（CMBs）、扩大的血管周围空间和脑萎缩。尽管实际年龄仍然是CSVD最强的风险因素，但同龄人之间存在显著的异质性，这表明生物学老化过程可能更好地捕捉到驱动血管脑损伤的潜在病理生理机制。

传统的风险分层主要依赖于实际年龄、心血管风险因素和影像学发现。然而，生物年龄的概念，来源于循环生物标志物、生理测量和临床指标，提供了一种更细致的方法来理解个体对与年龄相关脑血管损害的易感性。本研究调查了基于生物标志物的生物年龄是否能提供超出实际年龄的信息，以预测CSVD的存在和进展。

研究设计和人群

本研究利用了基于人群的Polyvascular Evaluation for Cognitive Impairment and Vascular Events（PRECISE）队列的数据，这是一个经过充分表征的社区居住人群，旨在研究血管因素对认知衰退的影响。参与者在2017年至2019年期间接受了基线脑磁共振成像（MRI），并在2022年至2024年期间进行了随访成像。

研究采用了三种已建立的方法来估计生物年龄。Klemera-Doubal方法（KDMAge）结合多个生物标志物，使用回归算法生成生物年龄估计值。PhenoAge根据临床化学标志物和物理测量来计算生物年龄，这些标志物和测量能够捕捉到表型老化。稳态失调（HDAge）通过多个生理参数与参考值的偏差程度来评估生物年龄。

CSVD的进展通过标准化的神经影像学协议系统地评估，包括新腔隙的发展、新发CMBs、基底节扩大血管周围空间（BG-EPVS）的进展以及白质高信号负担的增加。回归分析中使用的残差值代表了生物年龄与实际年龄之间的差异，以确定其与CSVD结果的关联。

主要发现

该研究在基线时纳入了3,050名参与者，平均年龄为61.22 ± 6.67岁，女性占53.51%。值得注意的是，2,662名参与者（87.3%）在中位随访期为4.7年的随访期间完成了MRI检查，而388名参与者失访。

主要发现显示，较高的生物年龄残差，尤其是KDMAge和PhenoAge残差，与基线和随访检查时较大的CSVD负担显著相关。这种关联在调整了实际年龄和传统的心血管风险因素后仍然存在。

最具有临床意义的是，KDMAge残差与总CSVD负担的进展显著正相关（比值比[OR] = 1.18，95% CI 1.08-1.30；p = 0.001）。对于新腔隙的发展，这一效应尤为明显，比值比为1.31（95% CI 1.13-1.51，p < 0.001）。此外，KDMAge残差还预测了新发脑微出血（OR = 1.13，95% CI 1.01-1.25；p = 0.028）。

重要的是，在随访期间，KDMAge残差与基底节扩大血管周围空间或白质高信号的进展没有显著关联。PhenoAge残差在所有结果测量中表现出与KDMAge残差一致的结果。相比之下，HDAge残差与CSVD或其个别影像学标记的进展没有显著关联。

临床意义

这些发现对中风和痴呆预防策略具有重要意义。腔隙的发展代表隐匿性脑梗死，尽管临床上无症状，但对认知衰退和未来中风风险有显著贡献。将生物年龄作为这些结果的预测因子表明，由生物标志物衡量的潜在生理负担可能反映了在放射学变化之前发生的血管损伤过程。

不同CSVD影像学标记的差异关联特别值得关注。虽然腔隙和微出血与加速的生物老化显著相关，但白质高信号和扩大血管周围空间没有。这种模式表明，生物年龄可能优先捕捉影响穿支动脉和小动脉的小血管病变，而不是弥漫性白质改变。这种特异性可以为高生物年龄个体的定向筛查策略提供信息。

专家评论

该研究在理解血管因素对大脑衰老的贡献方面做出了方法论上的严格贡献。有几个优点值得强调：基于人群的设计相比基于诊所的队列提高了普遍性；纵向随访和系统成像允许评估真实疾病进展而非横断面关联；应用多种生物年龄估算方法使比较预测有效性成为可能。

局限性需要考虑。大约5年的随访期，尽管相当长，但可能低估了缓慢进展表现的关联。主要是中年人群的队列限制了向CSVD负担最高的老年人群的外推。此外，尽管基于人群的招募，单中心设计可能引入影响普遍性的区域因素。

加速生物老化与CSVD进展的机制途径可能涉及多个相互关联的过程。纳入生物年龄计算的生物标志物——包括炎症标志物、代谢指标和血管风险因素——可能共同反映了内皮功能障碍、血脑屏障受损和小血管动脉硬化。Klemera-Doubal和PhenoAge方法可能比单独的稳态失调评估更全面地捕捉这些过程。

结论

这项具有里程碑意义的队列研究表明，基于生物标志物的生物年龄残差，特别是KDMAge和PhenoAge，在大约五年的随访期内独立预测了脑小血管病的进展。与新腔隙和微出血的发生相关的关联突显了生物年龄评估在识别有临床相关脑血管损害风险的个体方面的潜力，这些损害在出现明显症状之前就已经发展。

这些发现支持将生物年龄估计纳入中风和痴呆风险分层算法。生物年龄显著超过实际年龄的个体可能受益于强化的神经影像学监测、积极的血管风险因素管理和早期干预策略。未来的研究应验证这些发现在更多样化的人群中，并延长随访期，探索针对加速生物老化个体的定向干预措施。

资金来源

研究由中国国家自然科学基金及相关中国研究资助机构支持。Clinicaltrials.gov注册适用。

参考文献

Wang M, Cai X, Gao P, Yang Y, Ding Y, Zhang Z, Sun J, Zhang Y, Liu D, Wang Y, Wang Y, Pan Y. Accelerated Biological Aging Associations With the Presence and Longitudinal Progression of Cerebral Small Vessel Disease. Neurology. 2026-04-10;106(9):e214818. PMID: 41962120.