亮点
- bimekizumab是一种双IL-17A和IL-17F抑制剂，在治疗96周期间为中重度腋窝汗腺炎（HS）患者提供了深入且持续的临床反应。
- BE HEARD扩展数据显示，超过85%的患者在第2年末达到HiSCR50，显著比例达到了严格的HiSCR90和HiSCR100标准。
- 长期安全性保持稳定，不良事件的发生率实际上在第1年和第2年间有所下降。
- 长期治疗导致皮肤疼痛和健康相关生活质量（HRQoL）的持续改善，满足了HS管理中重要的患者报告需求。
背景
腋窝汗腺炎（HS）是一种致残性慢性炎症性皮肤病，特征是反复出现的疼痛性结节、脓肿和排脓隧道，通常发生在摩擦部位。HS的病理生理学复杂，涉及毛囊阻塞和免疫介导的炎症。几十年来，对于中重度疾病的治疗选择有限，阿达木单抗（一种抗TNF药物）一直是主要的生物制剂标准治疗。然而，许多患者未能实现或维持对TNF抑制的充分反应，突显了对具有不同作用机制和更高持久性的疗法的巨大未满足需求。
最近的研究确定IL-23/IL-17轴是HS炎症的主要驱动因素。虽然早期抑制剂如司库奇尤单抗主要针对IL-17A，但IL-17F在HS病变中也高度表达，并与IL-17A具有结构同源性。Bimekizumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，选择性地抑制IL-17A和IL-17F。通过中和这两种异构体，bimekizumab旨在比单独靶向IL-17A的药物更全面地抑制炎症级联反应。BE HEARD I和II试验旨在评估这种双重抑制在短期内的有效性和安全性，而BE HEARD扩展研究则提供了慢性管理所需的长期证据。
关键内容
研究设计和临床计划概述
bimekizumab在HS中的证据基础来自两个相同的随机、双盲、安慰剂对照3期试验：BE HEARD I和BE HEARD II。这些试验纳入了中重度HS成人患者（定义为总脓肿和炎症结节[AN]计数≥5且Hurley分期II或III）。患者被随机分配接受bimekizumab 320 mg每2周一次（Q2W）、每4周一次（Q4W）或安慰剂。在初始16周和48周后，符合条件的患者进入BE HEARD扩展研究，这是一项开放标签扩展（OLE）研究，旨在评估长达2年（第96周）的长期安全性和有效性。
联合分析包括556名进入OLE的患者，其中446名患者完成了第2年的治疗。这些试验的主要疗效终点是Hidradenitis Suppurativa临床反应（HiSCR），重点关注更高阈值的反应（HiSCR75、90和100）以衡量临床改善的深度。
2年内的安全性和耐受性概况
在像HS这样的慢性炎症性疾病中，长期安全性和潜在的累积毒性至关重要。BE HEARD项目的联合结果显示了一个良好且一致的安全性概况。治疗出现的不良事件（TEAEs）的暴露调整发生率（EAIRs）每100患者年（PY）显示下降趋势：第1年为261.6/100 PY，第2年为235.7/100 PY。这表明更长时间的bimekizumab暴露不会导致安全性信号的积累。
第2年最常见的TEAEs包括：
- 腋窝汗腺炎（病情恶化或复发）：26.6/100 PY
- 冠状病毒感染：23.1/100 PY
- 口腔念珠菌病：12.5/100 PY
口腔念珠菌病是IL-17抑制的已知机制相关效应，因为IL-17在黏膜和皮肤防御真菌中起作用。然而，大多数病例的严重程度为轻至中度，很少导致治疗中断。未发现新的关于炎症性肠病（IBD）、重大心血管不良事件（MACE）或自杀意念/行为的安全性信号，证实了在银屑病和银屑病关节炎的bimekizumab试验中观察到的结果。
持续的临床有效性和反应深度
第2年的疗效结果展示了显著的持久性。在接受bimekizumab治疗的患者中，第2年末达到HiSCR50的比例为85.4%。更重要的是，数据显示了HS中难以实现的“反应深度”：
- HiSCR75：77.1%的患者
- HiSCR90：57.6%的患者
- HiSCR100（完全清除炎症病变）：44.2%的患者
这些数字代表了从第1年末观察到的结果的改进，表明一些患者在第二年的治疗中继续改善。近一半的研究人群能够达到HiSCR100，这一点尤其值得注意，因为在以前的中重度疾病患者中，这一水平的清除被认为是不可实现的。
患者报告结果和生活质量
除了减少物理病变外，BE HEARD项目还评估了bimekizumab对患者日常生活的影响。皮肤疼痛常被认为是HS最令人困扰的症状。第1年末实现的皮肤疼痛改善（通过数字评分量表评估）在第2年持续存在。同样，通过皮肤病生活质量指数（DLQI）测量的健康相关生活质量（HRQoL）显示出持续的好处。显著比例的患者达到了DLQI评分为0或1，表明疾病不再对他们的生活产生负面影响。这些结果强调了双IL-17A/F抑制对患者整体福祉的转化影响。
专家评论
bimekizumab的2年联合数据是管理腋窝汗腺炎的一个里程碑。从机制角度来看，bimekizumab的成功强化了IL-17F独立于IL-17A对HS炎症环境有显著贡献的假设。通过同时靶向两者，bimekizumab似乎实现了更深层次的组织炎症抑制，这可能解释了其相对于仅靶向IL-17A或TNF-α抑制剂的历史数据观察到的高HiSCR90和HiSCR100率。
临床医生应注意安全性数据的变化。虽然真菌感染仍然是IL-17抑制剂的主要临床考虑因素，但随着时间的推移TEAE率没有增加，这对长期维持治疗来说是一个令人放心的信号。然而，必须考虑到这些试验的局限性。临床试验人群通常更依从且并发症较少，而一般“真实世界”HS人群中则不然。例如，许多生物制剂试验排除了活动性IBD患者，这可能限制了这些特定并发症患者的通用性。此外，尽管联合分析非常稳健，未来的研究应关注bimekizumab与其他新兴生物制剂（如IL-23抑制剂或JAK抑制剂）之间的头对头比较，以更好地定义最佳治疗算法。
反应的持久性特别令人印象深刻。在HS中，“治疗疲劳”或继发性反应丧失是使用阿达木单抗时常见的挑战。BE HEARD数据显示，bimekizumab在96周期间维持其疗效，这可能减少了频繁更换生物制剂的需要。
结论
BE HEARD I、BE HEARD II和BE HEARD扩展试验的2年联合结果显示，bimekizumab是中重度腋窝汗腺炎的有效且耐受性良好的长期治疗选择。其安全性在超过100患者年的暴露中保持稳定，疗效率包括近45%的患者在两年内达到完全病变清除（HiSCR100），bimekizumab满足了这一患者群体的核心临床和生活质量需求。未来的研究可能会探索其在疾病早期阶段的应用，以防止不可逆瘢痕和隧道的形成，进一步将治疗范式转向早期、积极和持久的干预。