引言：腺样囊性癌的治疗真空
腺样囊性癌（ACC）在头颈部肿瘤学领域内代表了一个独特的临床挑战。该病的特点是缓慢但不可逆转的生长模式、高度的神经周围侵袭倾向以及频繁出现的晚期远处转移（主要转移到肺部），目前仍缺乏有效的系统性治疗选择。虽然局部原发疾病通常通过手术切除和辅助放疗进行管理，但复发或转移性疾病（R/M）的管理仍主要以姑息治疗为主。
历史上，细胞毒性化疗在R/M ACC中效果有限，往往只能产生短暂的反应并伴有显著的毒性。靶向治疗，包括多激酶抑制剂如仑伐替尼和阿昔替尼，在疾病稳定方面显示出一定的前景，但由于毒性特征或适度的客观缓解率未能获得FDA批准用于这一特定适应症。因此，迫切需要新型、耐受性良好的系统性药物，以提供持久的疾病控制。
机制原理：靶向EGFR-MET轴
在ACC中研究Amivantamab的合理性源于这些肿瘤的分子特征。表皮生长因子受体（EGFR）在ACC中经常过表达，尽管EGFR基因本身的突变较为罕见。尽管如此，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体（如西妥昔单抗）在ACC的临床试验中表现不佳。
然而，间质-上皮转化（MET）途径作为潜在的耐药机制和共驱动因素在多种恶性肿瘤中逐渐受到关注。Amivantamab是一种完全人源化的IgG1基双特异性抗体，同时针对EGFR和MET。它通过多种机制发挥作用：阻断配体结合、促进受体降解以及通过自然杀伤细胞和巨噬细胞诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。通过同时抑制两个主要信号通路，Amivantamab被假设可以克服单一EGFR抑制剂在ACC中的局限性。
研究设计与患者群体
这项研究发表在《JAMA耳鼻喉科-头颈外科》（Hanna等，2026年），是一项在美国三个主要学术中心进行的单臂、开放标签、非随机II期临床试验。主要目标是根据RECIST 1.1评估晚期ACC患者的总体最佳缓解率（ORR）。
从2022年10月到2025年1月，该试验招募了21名确诊为R/M ACC的患者。纳入标准要求患者年龄在18岁或以上，疾病不适合治愈性治疗，并且在入组前六个月内有影像学进展记录。这一进展要求在ACC试验中至关重要，以确保观察到的任何疾病稳定是由干预措施而非疾病的自然缓慢进程引起的。
参与者接受基于体重的静脉注射Amivantamab（<80公斤者1050毫克；≥80公斤者1400毫克）。给药方案包括第一个月内每周一次给药（第1周分为两次给药以减轻输注相关反应），随后每两周一次给药（28天周期的第1天和第15天）直至疾病进展或无法接受的毒性。
关键发现：疗效与临床获益
在21名入组患者中，18名可评估疗效。队列的中位年龄为61岁，男性占多数（67%）。值得注意的是，43%的患者未接受过系统治疗，而29%的患者接受过两种或更多先前的治疗线，反映出一个异质但经过大量预处理的人群。
客观缓解与疾病控制
该研究未能达到主要终点——高客观缓解率。最佳ORR为5.6%（95% CI, 0%-27.6%），仅有一名患者达到确认的部分缓解。有趣的是，这唯一的一名应答者具有1型ACC和体细胞EGFR变异，提示特定的分子亚群可能从Amivantamab中获益更大。
尽管ORR较低，但临床获益率（CBR）——定义为完全缓解、部分缓解和持续至少六个月的疾病稳定的总和——达到了显著的72.2%（95% CI, 48.8%-87.8%）。12名患者（66.7%）实现了疾病稳定。对于像ACC这样的疾病，治疗的目标往往是延缓症状进展和维持生活质量，因此这一高疾病稳定率具有重要的临床意义。
安全性和耐受性概况
Amivantamab总体上耐受良好，与其在其他适应症（如非小细胞肺癌）中的已知安全性一致。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括：
- 痤疮样皮炎：86%
- 输注相关反应（IRRs）：76%
- 疲劳：71%
大多数IRRs发生在第一次输注期间，并通过分剂量方案和预处理药物得到管理。3级TRAEs相对较少见，仅发生在14%的患者中（包括皮炎、黏膜炎和碱性磷酸酶升高）。未报告4级或5级治疗相关事件，表明Amivantamab的毒性特征优于之前在该人群中研究的多激酶抑制剂。
专家评论与临床解读
这项试验的结果突显了ACC研究中的一个反复出现的困境：RECIST定义的客观反应与临床效用之间的脱节。由于ACC生长缓慢，许多研究者认为ORR不足以评估药物疗效。超过70%的患者在入组前六个月内出现进展的情况下仍获得了临床获益，这表明Amivantamab有效地改变了大多数参与者的疾病自然史。
在一名具有特定EGFR变异的患者中识别出部分缓解尤其引人关注。这强调了在罕见肿瘤中进行全面基因组分析的重要性。虽然ACC常以MYB-NFIB易位为特征，但EGFR或MET途径中的继发突变可能作为未来研究中患者选择的生物标志物。
此外，与仑伐替尼等药物相比，Amivantamab的耐受性是一个重要考虑因素。在R/M环境中，治愈是不可能的，因此疗效与生活质量之间的平衡至关重要。Amivantamab在3级高血压、蛋白尿和手足综合征（掌跖红斑性感觉异常）方面的发生率较低，使其成为进一步研究的有吸引力的候选药物，或许可以与其他药物联合使用。
结论：推动ACC进展
尽管Amivantamab的II期试验未能达到主要ORR终点，但它在复发或转移性腺样囊性癌患者中展示了强大的疾病控制能力和可管理的安全性。这些发现支持继续探索EGFR-MET抑制在这一疾病领域的应用。
未来的研究应集中于识别预测反应的分子生物标志物，并调查可能将疾病稳定转化为客观反应的联合策略。目前，Amivantamab为一个治疗选择有限的患者群体提供了有希望的补充。
资助与临床试验信息
本研究由强生研发公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05074940。
参考文献
1. Hanna GJ, Zamulko OY, Grover P, 等. Amivantamab for Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026; doi:10.1001/jamaoto.2025.5404.
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