超越血糖控制：恩格列净/利格列汀联合治疗恢复2型糖尿病患者的尿微生物群稳态

引言：SGLT2抑制剂的临床悖论

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂重新定义了2型糖尿病 (T2D) 的治疗格局，提供了显著的心肾保护和血糖疗效。然而，其主要机制——诱导治疗性糖尿——在泌尿道中创造了一个有利于泌尿生殖系统病原体生长的环境。临床经验长期以来注意到，使用SGLT2抑制剂的患者中霉菌和细菌感染的发生率较高，这经常导致依从性降低和治疗中断。有趣的是，新兴的临床数据表明，同时使用二肽基肽酶四 (DPP-4) 抑制剂可能减轻这些不良影响。Calvigioni等人 (2026) 的最近研究为此观察提供了微生物学基础，探讨了这些药物单独使用和联合使用如何调节宿主尿微生物群。

2型糖尿病中的尿微生物组：失调状态

历史上，膀胱被认为是无菌的；然而，现代测序技术揭示了一个复杂的“尿生物组”，对黏膜健康起着关键作用。本研究通过16S rRNA基因测序和定量PCR建立了T2D患者与健康对照组的基线比较。

基线时，研究人员发现T2D患者表现出显著更高的总细菌负荷和微生物组成的明显变化。具体而言，与健康个体相比，Bacillota门（原Firmicutes门）的丰度更高。这种基线失调表明，糖尿病的代谢紊乱已经使泌尿道易受改变的微生物环境影响，这可能进一步因药物干预而加剧。

研究设计和方法

为了研究药物治疗的影响，一项开放标签、随机临床研究在30名T2D患者中进行了为期12周的研究。参与者被随机分配接受恩格列净单药治疗或恩格列净和利格列汀联合治疗。15名健康个体作为基线对照组。研究人员监测了临床参数，包括BMI、空腹血糖和HbA1c，同时通过实时定量PCR和16S rRNA基因测序对尿微生物群进行了严格的评估。

结果：单药和联合治疗的差异效应

研究结果揭示了两个治疗组在临床结果和微生物学变化方面的显著对比。

临床参数

两个治疗组在12周期间的BMI都有所下降。然而，联合治疗（恩格列净/利格列汀）在改善血糖指标方面显著更有效。虽然联合治疗组的空腹血糖和HbA1c水平有所改善，但在研究时间范围内，恩格列净单药治疗组的改善未达到相同的统计显著性，突显了双机制方法的协同代谢效应。

微生物学变化

最显著的结果出现在尿微生物群的组成上。在恩格列净单药治疗组中，Bacillota门的总细菌负荷和Aerococcus属的特定增加均可测量。Aerococcus属物种越来越多地被认为是机会性泌尿病原体，其在SGLT2抑制剂单药治疗下的增殖可能解释了泌尿生殖系统感染临床风险的增加。

相反，恩格列净和利格列汀的联合治疗似乎“拯救”了尿生物组。在这些患者中，微生物群落恢复到接近健康对照组的状态。此外，联合治疗显著减少了潜在泌尿病原体的流行率，与单药治疗组相比。这表明DPP-4抑制剂的添加抵消了糖尿引起的失调压力。

专家评论：机制见解和临床应用

观察到利格列汀可以在存在SGLT2i诱导的糖尿的情况下正常化尿微生物群具有重要的临床意义。尽管该研究没有完全阐明分子机制，但存在几种假设。DPP-4表达在各种免疫细胞和泌尿生殖上皮的表面；其抑制可能调节局部炎症反应或改变影响细菌粘附和生长的信号肽的可用性。

从临床角度来看，这些发现对患者的依从性高度相关。如果联合治疗可以通过维持健康的尿微生物群减少泌尿生殖系统副作用的发生率，那么它可以提高SGLT2抑制剂治疗的持续性，使更多患者受益于该类药物的长期心血管和肾脏优势。这项研究支持更积极地使用联合治疗，特别是在有反复泌尿生殖系统感染史或基线失调证据显著的患者中。

结论：联合治疗的新理由

Calvigioni等人的研究表明，尿微生物群失调是T2D的一个特征，SGLT2抑制剂单药治疗可能会通过促进机会性病原体如Aerococcus的生长而加剧这一状态。然而，恩格列净和利格列汀的联合治疗有效地恢复了微生物稳态。这项研究为观察到的联合使用SGLT2和DPP-4抑制剂的临床益处提供了微生物学依据，指出了一个优化代谢控制和治疗耐受性的策略。未来的大规模研究应确认这些微生物学变化是否直接转化为现实世界临床实践中症状性尿路感染发病率的降低。

参考文献

Calvigioni M, Biancalana E, Rossi C, Mazzantini D, Celandroni F, Ghelardi E, Solini A. Effect of SGLT2 Inhibitors + DPP-4 Inhibitors on Urine Microbiota in Type 2 Diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2026 Jan;42(1):e70127. doi: 10.1002/dmrr.70127. PMID: 41566786.