超越血糖控制：SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合治疗如何在2型糖尿病中恢复尿道微生物群

引言：SGLT2抑制剂治疗中的泌尿生殖系统挑战

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂彻底改变了2型糖尿病（T2D）的治疗格局。通过促进糖尿，这些药物不仅提供了强大的血糖控制，还带来了显著的心血管和肾脏保护作用。然而，尿路中葡萄糖浓度的增加为微生物的增殖创造了有利环境，导致泌尿生殖系统感染（UGIs）的发生率显著增加。这些虽然轻微但持续存在的感染往往会影响患者的依从性，并导致过早停药，从而中断了原本具有救命效果的一类药物。最近的临床观察表明，联用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可能会减轻这种风险。Calvigioni等人于2026年发表的一项关键研究首次从机制上探讨了这一现象，通过研究这些治疗方法对驻留尿道微生物群的影响。

尿道微生物群的重要性日益凸显

历史上，尿液被认为是无菌的，除非存在感染。现代测序技术揭穿了这一神话，揭示了一个复杂的“尿生物群”，它在维持黏膜完整性和防止病原体定植方面发挥着关键作用。在2型糖尿病患者中，代谢紊乱和慢性高血糖已知会改变各种身体微生物群落，但直到现在，2型糖尿病尿生物群的具体特征及其对药物干预的反应仍不甚明了。

研究设计与方法

Calvigioni及其同事进行的研究是一项开放标签、随机临床试验，涉及30名2型糖尿病患者。参与者在12周内被监测，以比较两种不同治疗组的效果：恩格列净单药治疗（一种SGLT2抑制剂）和恩格列净与利格列汀（一种DPP-4抑制剂）的联合治疗。为了建立一个对照基线，还包括了15名健康个体作为对照组。

分析方法

研究人员采用双方法学方法来表征尿道微生物群。实时定量PCR（qPCR）用于确定总细菌负荷，而16S rRNA基因测序则允许对细菌种群组成进行高分辨率分析。临床参数，包括体重指数（BMI）、空腹血浆葡萄糖和HbA1c，也被跟踪以关联微生物变化与代谢结果。

主要发现：2型糖尿病中的尿道菌群失调

该研究首先证实，2型糖尿病的特点是尿道菌群失调。基线时，2型糖尿病患者的总细菌负荷明显高于健康对照组。具体而言，厚壁菌门（Bacillota，前称Firmicutes）的丰度显著增加。两组之间各种细菌物种的流行率和比例存在显著差异，这表明即使在引入SGLT2抑制剂之前，糖尿病状态本身也会使尿道趋向于失衡的微生物环境。

单药治疗与联合治疗的差异效应

最显著的结果来自于对两个治疗组在12周期间的比较。

恩格列净单药治疗：向致病方向转变

在接受仅恩格列净治疗的组中，研究人员观察到总细菌负荷增加。更令人担忧的是，厚壁菌门和链球菌属（Aerococcus）的丰度也增加了。链球菌属物种越来越多地被认为是机会性尿路病原体，可引起尿路感染，尤其是在免疫功能低下的或糖尿病人群中。这一发现为SGLT2抑制剂使用相关的UGI风险增加提供了生物学基础，因为药物诱导的糖尿似乎会选择性地促进潜在病原体的生长。

联合治疗：恢复微生物平衡

相反，恩格列净与利格列汀的联合治疗表现出“恢复”效应。联合治疗没有进一步推动菌群失调，而是使尿道微生物群落向健康对照组观察到的组成靠拢。此外，联合治疗显著减少了在2型糖尿病基线和SGLT2单药治疗组中升高的潜在尿路病原体的流行率。

临床与代谢结果

尽管两个治疗组都成功降低了BMI，但联合治疗在改善血糖指标方面更为有效。空腹血糖水平和HbA1c仅在接受恩格列净和利格列汀治疗的组中显著改善。这表明联合治疗不仅更有效地管理了尿生物群，还提供了更优的代谢控制。

专家评论与机制见解

DPP-4抑制剂可以“缓冲”SGLT2抑制剂的微生物影响这一发现具有重要的临床意义。虽然确切的机制尚待完全阐明，但存在几种假设。DPP-4抑制剂可能影响尿道内的局部免疫反应或改变尿液的化学成分，不仅仅是葡萄糖水平。此外，联合治疗中观察到的系统性血糖控制改善可能减少整体炎症状态，间接支持更健康的微生物环境。

解决研究局限性

与其他初步研究一样，30人的样本量相对较小。12周的持续时间提供了短期变化的快照，但需要长期研究来确定这些微生物变化是否直接转化为临床UGI事件的持续减少。此外，虽然16S rRNA测序非常强大，但它不能区分活菌和死菌；未来的功能研究（如代谢组学或转录组学）可以提供有关这些治疗下尿生物群代谢活动的更深入见解。

结论：对临床实践的意义

Calvigioni等人的研究标志着2型糖尿病个性化医疗的重大进展。它表明，对于泌尿生殖系统感染风险较高的患者，或因副作用而难以坚持SGLT2抑制剂治疗的患者，初始使用与DPP-4抑制剂联合的治疗策略可能是首选。通过恢复“正常”的尿道微生物群，临床医生可以潜在地提高治疗依从性，确保患者继续获得SGLT2抑制剂带来的长期心血管和肾脏益处。这项研究强调了在考虑人体微生物群时，不仅关注肠道，还要将其视为各种器官系统中对药物反应的动态参与者。

参考文献

Calvigioni M, Biancalana E, Rossi C, Mazzantini D, Celandroni F, Ghelardi E, Solini A. SGLT2抑制剂+DPP-4抑制剂对2型糖尿病尿微生物群的影响。Diabetes Metab Res Rev. 2026 Jan;42(1):e70127. doi: 10.1002/dmrr.70127. PMID: 41566786.