平衡获益与风险：局部前列腺癌放疗联合雄激素剥夺治疗的最佳时长

亮点

– 对13项随机试验（10,266名患者；中位随访11.3年）的个体数据荟萃分析显示，随着ADT时间的延长，肿瘤学获益增加，但在许多终点上超过9-12个月后收益递减。

– 长期ADT与非肿瘤原因死亡率增加相关（28个月对比0个月的风险比为1.28），强调了在选择ADT持续时间时需要权衡竞争风险。

– 基于10年远处转移的建议最佳ADT持续时间为：单个中危因素患者0个月，≥2个中危因素患者6个月，高危患者12个月，极高危患者未定义（倾向于更长时间但无明确平台期）。

背景：疾病负担和临床问题

对于许多局部前列腺癌患者，尤其是中高危患者，根治性放疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）是主要治疗方法。过去三十年的随机试验已证实，放疗联合ADT可以改善生化控制、减少远处转移并延长总生存期。然而，这些试验测试了广泛的ADT持续时间（从无到数年），现代放疗技术和竞争合并症风险使得将历史试验持续时间应用于当今患者变得复杂。

ADT具有非肿瘤学危害，包括代谢效应、心血管风险、骨丢失和生活质量影响。因此，临床医生需要强有力的、个体化的绝对和相对获益估计，以选择能够最大化癌症控制同时最小化危害的ADT持续时间。Zaorsky等人的荟萃分析（JAMA Oncology, 2025）提供了迄今为止最全面的个体患者数据分析，评估了ADT持续时间如何在联合根治性放疗时影响结局。

研究设计和方法

该荟萃分析汇集了13项随机3期试验的个体患者数据，这些试验通过系统搜索1980-2020年的试验注册库和文献数据库确定。分析包括10,266名男性（中位年龄70岁），中位随访11.3年。大多数参与者（72%）患有国家综合癌症网络（NCCN）高危或极高危疾病。ADT暴露时间在各试验中从0到36个月不等。

主要终点：总生存期（从随机分组到死亡或最后一次随访的时间）。次要终点包括生化复发、远处转移（DM）、前列腺癌特异性死亡和其他原因死亡。分析包括意向治疗和实际治疗两种方法。研究人员建模了ADT持续时间与结局之间的关系，允许非线性效应，并估计了10年内预防一次远处转移所需的治疗人数（NNT）。

关键发现

总体模式

较长的ADT持续时间与改善的癌症相关结局相关（减少生化复发、远处转移和前列腺癌特异性死亡）。然而，这些获益呈非线性增加：最大的增量改善出现在ADT的前9-12个月内，此后许多终点的相对获益逐渐减少。

相比之下，其他原因死亡率随着ADT暴露时间的延长几乎呈线性增加。例如，28个月ADT与无ADT相比，其他原因死亡的风险比为1.28（95% CI, 1.09-1.50；P = .002）。这表明存在竞争风险权衡：尽管延长ADT可以降低癌症死亡和转移，但其他原因死亡率上升。

特定终点的细微差异

– 远处转移和前列腺癌特异性死亡在ADT下显示出明显获益；从0到大约6-12个月的ADT改善最大，之后增量获益逐渐减少。

– 总生存期反映了这一模式，但受非前列腺癌死亡率增加的影响更大。

风险分层的含义和估计的最佳持续时间

荟萃分析使用10年远处转移作为实用结局，估计了最佳ADT持续时间。推荐的持续时间（基于建模的绝对和相对获益）为：

– 单个中危因素患者：0个月ADT（即单独放疗可能足够）。

– ≥2个中危因素患者：6个月ADT。

– 高危患者：12个月ADT在许多情况下提供了最佳平衡，尽管某些结局的获益曲线并未完全达到平台期。

– 极高危患者：“未定义”的最佳持续时间，因为获益在测试的持续时间（长达36个月）之外继续累积，因此更长时间的ADT（通常为18-36个月）仍然合理，但必须权衡增加的非癌症死亡率。

所需治疗人数和绝对效应大小

研究人员计算了10年内预防一次远处转移所需的治疗人数（NNT），按预后分组。较高风险组的NNT最低（即绝对获益最大），较低风险组的NNT较高，反映了高危疾病中转移的基线风险更高。由于绝对数字取决于基线风险和背景放疗质量（剂量、技术），临床医生应在个体患者风险和现代放疗实践的背景下解释NNT。

安全性和非肿瘤学危害

在汇总试验中观察到的长期ADT导致其他原因死亡率增加的明确信号，突显了在开具ADT处方时监测和减轻心血管、代谢和骨健康的重要性。生活质量影响（疲劳、性功能障碍、潮热、体成分变化）不是此次荟萃分析的主要焦点，但在共同决策中仍至关重要。

专家评论和指南一致性

该荟萃分析通过量化递减的边际收益和突出竞争风险，有助于解决关于最佳ADT持续时间的长期问题。当前的指南框架已经强调了基于风险分层的ADT持续时间：例如，NCCN建议中危疾病4-6个月（有利特征时可缩短）和高危疾病18-36个月，具体取决于患者因素。该荟萃分析支持一种细致的方法：对有利的中危疾病采用较短的ADT（或无ADT），对不利的中危疾病采用适度延长的ADT（约6个月），以及对高-极高危疾病进行个体化决策，其中长期ADT提供持续的肿瘤学获益，但代价是增加的其他原因死亡率。

临床医生还应考虑当代放疗进展（剂量升级、图像引导、低分割、近距离放射治疗增敏）可能改善局部控制，从而改变特定持续时间下的ADT绝对获益。在高危局部疾病中，将ADT与强化全身治疗（如阿比特龙或新型雄激素受体抑制剂）联合使用的试验报告了额外的获益，但增加了持续时间决策和毒性谱的复杂性。

局限性和普适性

将这些结果应用于当前实践时有几项重要注意事项：

• 试验异质性：纳入的试验跨越四个十年，放疗剂量、技术、ADT药物和依从性存在差异。许多试验使用了较旧的外照射技术，辐射剂量低于当代标准。
• 人群组成：72%的患者为高危或极高危疾病——因此结果主要受高危队列的影响，对真正低危人群的精确度可能较低。
• 终点和竞争风险：生物化学失败和死因的定义和确定存在差异；荟萃分析方法减轻了但不能消除异质性。
• 非肿瘤学结局：心血管事件、代谢终点、生活质量和睾酮恢复的数据在汇总数据集中有限，限制了个体化危害估计。
• 当代系统药物和组合：未包括添加新型药物的更近期试验，这些试验可能会改变风险-收益平衡。

临床意义和实用建议

结合荟萃分析结果、指南和患者偏好，临床医生可以考虑以下方法：

• 有利的中危疾病（单一风险因素）：单独放疗通常是合理的；除非患者特定因素另有说明，否则避免常规ADT。
• 不利的中危疾病（≥2个风险因素）：短程ADT（约6个月）提供明显的肿瘤学获益，且危害平衡良好。
• 高危疾病：考虑12个月作为许多男性的合理最低值，承认一些患者可能从更长时间的治疗（18-36个月）中获得额外获益，特别是那些具有极高危特征和较长预期寿命的患者，但临床医生必须权衡竞争合并症和增加的非癌症死亡率风险。
• 极高危疾病：鉴于持续的肿瘤学获益，强烈考虑更长时间的ADT（18-36个月），同时积极减轻心血管风险并共同决策权衡。
• 始终个体化：结合年龄、预期寿命、心血管和代谢合并症、骨健康、患者偏好以及放疗的具体情况（剂量、增敏策略）。
• 减轻危害：基线心血管评估、骨密度评估、戒烟、运动和营养咨询，必要时转介至心脏病学或内分泌学以降低风险。

研究空白和未来方向

进一步研究的关键领域包括整合现代放疗、当代系统药物和明确的心血管风险降低策略的前瞻性试验；ADT相关非肿瘤学死亡机制的表征；以及预测ADT敏感性的生物标志物研究，以更好地个性化持续时间。以患者为中心的结局（生活质量、性功能、认知）应并行关注。

结论

个体患者数据荟萃分析提供了迄今为止关于ADT持续时间与根治性放疗联合使用时结局关系的最全面证据。它展示了ADT在高危疾病中的显著肿瘤学获益，但也揭示了超过9-12个月后许多终点的收益递减以及长期ADT导致的其他原因死亡率的近线性增加。临床医生应采取风险适应方法——对部分中危患者选择无或短程ADT，并在高-极高危患者中平衡长期ADT与个体合并症概况和预期寿命，同时实施策略以减轻非癌症危害。

资助和clinicaltrials.gov

汇总分析由引用的JAMA Oncology出版物的作者进行。贡献数据的个别试验得到了各种学术和合作小组的支持；试验级别的资金和clinicaltrials.gov标识符在原始出版物（Zaorsky等，JAMA Oncol. 2025）中有详细说明。

参考文献

1. Zaorsky NG, Sun Y, Nabid A, 等. 局部前列腺癌根治性放疗联合雄激素剥夺治疗的最佳持续时间：一项荟萃分析。JAMA Oncol. 2025 Nov 20:e254800. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4800。

2. 国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：前列腺癌。2024（最新可用版本）。

3. 欧洲泌尿协会. EAU前列腺癌指南。2024（最新可用版本）。

4. Bolla M, van Poppel H, Collette L, 等. 放疗联合长期雄激素抑制治疗局部前列腺癌的生存率提高（EORTC 22863）。N Engl J Med. 1997;337(5):295–300. （确立联合治疗获益的里程碑试验。）

缩略图提示（AI图像生成）

一名中年男子穿着诊所袍坐在咨询桌旁，对面是一位放射肿瘤学家；他们身后的墙上挂着一张前列腺图解和一条水平时间轴，标注着“ADT持续时间0-36个月”，并配有绿色（获益）和红色（风险）图标。场景专业、平静、信息丰富，灯光温暖。