巴尔辛雷诺酮联合达格列净减少慢性肾病患者的蛋白尿：MIRO-CKD 2b期研究显示剂量依赖性获益且安全性可接受

亮点

– 在MIRO-CKD中，与单独使用达格列净相比，巴尔辛雷诺酮联合达格列净在12周时使尿白蛋白/肌酐比值（UACR）呈剂量依赖性降低（巴尔辛雷诺酮15 mg组降低22.8%；巴尔辛雷诺酮40 mg组降低32.8%）。
– 治疗总体上耐受良好；研究者报告的高钾血症事件发生率低且各组相似（5-7%）。
– 该试验是一项全球、随机、双盲、活性对照的2b期研究（NCT06350123），支持进一步评估联合非甾体类MRA和SGLT2抑制剂治疗伴有蛋白尿的慢性肾病。

背景

伴有蛋白尿的慢性肾病（CKD）是进展至终末期肾病（ESKD）的主要原因，并与心血管疾病发病率和死亡率相关。两个独立的治疗轴已显示出肾保护作用：SGLT2抑制剂（例如达格列净）可减少伴有或不伴有糖尿病的CKD患者的蛋白尿和硬性肾结局，而非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如非奈利酮可降低2型糖尿病和CKD患者的蛋白尿并减少肾脏和心血管事件。结合互补的肾保护机制——SGLT2抑制剂减少肾小球内高血压和非甾体类MRA疗法减轻盐皮质激素受体介导的炎症和纤维化——可能产生协同效应，但需要在随机试验中仔细评估安全性问题（尤其是高钾血症）。

研究设计

MIRO-CKD是一项多中心、随机、双盲、活性对照、剂量探索的2b期试验，在15个国家的106个研究中心进行。符合条件的成年受试者的估算肾小球滤过率（eGFR）为25至100至≤5000 mg/g，基线血清钾为3.5–5.0 mmol/L。受试者按1:1:1随机分配至每日一次巴尔辛雷诺酮15 mg加达格列净10 mg、巴尔辛雷诺酮40 mg加达格列净10 mg或达格列净10 mg加匹配安慰剂（双盲双模拟），作为背景肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂的附加治疗（如能耐受）。治疗持续12周，随后进行8周洗脱。

主要疗效终点是在意向治疗人群中从基线到第12周的UACR相对变化，这些受试者至少接受了一剂研究药物。缺失的UACR值未进行插补（假设随机缺失）。关键次要结局包括安全性评估，特别关注高钾血症、低血压和肾不良事件。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT06350123），由阿斯利康资助。

主要发现

人群：2024年5月至12月期间，共324名受试者被随机分配：108名分配至巴尔辛雷诺酮15 mg + 达格列净10 mg组，110名分配至巴尔辛雷诺酮40 mg + 达格列净10 mg组，106名分配至达格列净10 mg + 安慰剂组。平均年龄为64.6岁（标准差12.4），平均eGFR为42.2 mL/min/1.73 m²（标准差10.5），基线中位UACR为365 mg/g（四分位数范围157–825）。56%的受试者在随机分组前已在使用SGLT2抑制剂。队列包括32%的亚洲人、7%的黑人/非裔美国人和56%的白人受试者；34%为女性。

主要疗效：与单独使用达格列净相比，两种剂量的巴尔辛雷诺酮均产生了统计学显著且临床上有意义的蛋白尿减少。第12周时，与达格列净加安慰剂组相比，UACR百分比差异为：
– 巴尔辛雷诺酮15 mg + 达格列净10 mg组降低22.8%（90%置信区间[CI] −33.3至−10.7；p = 0.0038）
– 巴尔辛雷诺酮40 mg + 达格列净10 mg组降低32.8%（90% CI −42.0至−22.1；p < 0.0001）。

这些结果表明，当在达格列净基础上添加巴尔辛雷诺酮时，具有剂量依赖性的增量抗蛋白尿效应。在整个12周的治疗期间观察到了这种减少，洗脱期间部分逆转，这与治疗效应而非短期内的永久结构改变一致。

安全性：研究者报告的高钾血症事件发生率较低且各组间相对平衡：巴尔辛雷诺酮15 mg + 达格列净组为6%（7/108），巴尔辛雷诺酮40 mg + 达格列净组为7%（8/110），达格列净 + 安慰剂组为5%（5/106）。低血压和肾不良事件的发生率较少且在各组间分布相似；无严重事件报告。研究期间发生了两例死亡，但均发生在最后一次研究药物给药后>28天；治疗期间未报告与研究药物相关的死亡。总体而言，该组合在12周窗口内表现良好。

与先前证据的联系：在MIRO-CKD中，巴尔辛雷诺酮联合达格列净对蛋白尿的减少幅度与单独使用非甾体类MRA相当或更大，并在此基础上增加了SGLT2抑制剂在大型结局试验中观察到的肾保护作用。例如，单独使用SGLT2抑制剂在DAPA-CKD中减少了肾病进展，而非甾体类MRA如非奈利酮在糖尿病-CKD人群中减少了蛋白尿并改善了肾结局。MIRO-CKD提供了随机证据，支持这两种药物类别联合使用时具有叠加的抗蛋白尿效应。

专家评论和解读

生物学合理性：将非甾体类MRA与SGLT2抑制剂联合使用时观察到的UACR叠加减少在生物学上是合理的。SGLT2抑制剂通过钠利尿和管球反馈降低肾小球内压力，而MRAs则拮抗盐皮质激素受体驱动的炎症、纤维化和钠潴留。这两种机制可以协同作用，减少肾小球蛋白泄漏和下游进展信号。

临床意义：蛋白尿是CKD进展和心血管风险的公认替代指标。如果持续存在，12周内UACR相对减少20-30%可能是有意义的，并可能转化为更慢的eGFR下降速度和更少的肾事件。然而，MIRO-CKD并未设计或有足够的样本量来评估临床结局（ESKD、血清肌酐翻倍或主要心血管事件），因此需要3期结局试验来确认观察到的蛋白尿减少是否转化为硬性结局的减少。

安全性考虑：高钾血症是非甾体类MRAs的主要安全问题。在MIRO-CKD中，高钾血症发生率较低且各组间相似，表明在基线钾≤5.0 mmol/L且有背景监测的选定人群中，将巴尔辛雷诺酮与达格列净联合使用不会显著增加短期高钾血症的风险。然而，随访时间较短、试验样本量和入选标准（排除基线钾>5.0 mmol/L的患者）限制了在更高风险人群中的安全性结论。需要更长时间的试验和更广泛的入组来全面描述高钾血症风险，并定义监测方案和缓解策略（饮食指导、钾结合剂、剂量调整）。

局限性和普适性：主要局限性包括主要治疗持续时间较短（12周）、依赖蛋白尿作为替代终点以及背景治疗的不完全一致性（56%的受试者在随机分组前已在使用SGLT2抑制剂）。该试验排除了基线钾>5.0 mmol/L的个体，可能低估了虚弱患者和晚期CKD患者（eGFR<25 mL/min/1.73 m²）的比例。种族多样性在全球范围内较为广泛，但按种族/族裔、糖尿病状态、基线蛋白尿类别或基线SGLT2使用情况的亚组分析对于解释适用性至关重要。最后，缺失的UACR值未进行插补，如果缺失是随机的，则是可以接受的，但如果不是，则可能会导致结果偏差。

对实践和研究的意义：MIRO-CKD提供了有希望的2期证据，表明在选定人群中，将非甾体类MRA与SGLT2抑制剂联合使用可以增强蛋白尿减少，而没有明显的短期安全性问题。临床上，这支持进一步开发和3期测试巴尔辛雷诺酮加SGLT2抑制剂，以确定其对eGFR轨迹、肾功能衰竭和心血管结局的影响。试验应包括更长的随访时间、预定义的钾管理路径以及在高钾血症风险较高的患者群体中的评估。

结论

MIRO-CKD表明，将巴尔辛雷诺酮添加到达格列净中，可在12周内以剂量依赖性方式减少慢性肾病患者的蛋白尿，具有可接受的短期耐受性和较低的高钾血症事件发生率。这些发现是假设生成性的，需要更大规模、更长时间的结局试验来确定该组合是否减少肾和心血管事件，并全面描述其在更广泛CKD人群中的安全性。

临床实用要点

• 在MIRO-CKD中，非甾体类MRA与SGLT2抑制剂联合治疗相较于单独使用SGLT2抑制剂，产生了具有临床意义的蛋白尿减少。
• 短期高钾血症发生率较低，但在试验外使用该组合时，谨慎使用和血清钾监测是明智的。
• 在3期结局数据可用之前，临床医生应将这些结果视为概念验证，而不是在不受控制的环境或指南指导下场景之外联合治疗的强制要求。

资金来源和试验注册

MIRO-CKD由阿斯利康资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT06350123。

参考文献

1) Heerspink HJL, Cardona JF, Jolly S, Pergola PE, de Sousa-Amorim E, Eriksson AL, Fredholm M, Gasparyan SB, Guzman NJ, Hartleib-Geschwindner J, Jiang Y, Leonsson-Zachrisson M, Mark PB; MIRO-CKD 研究调查员. 巴尔辛雷诺酮联合达格列净与单独使用达格列净在伴有蛋白尿的慢性肾病患者中的比较：一项随机、活性对照、双盲2b期临床试验。Lancet. 2025 年 11 月 22 日；406(10518):2449-2460。doi: 10.1016/S0140-6736(25)02014-8。PMID: 41218621。

2) Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, 等. 达格列净在慢性肾病患者中的应用。N Engl J Med. 2020;383:1436-1446。

3) Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, 等. 卡格列净在2型糖尿病和肾病中的肾结局。N Engl J Med. 2019;380:2295-2306。（CREDENCE 试验）

4) Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, 等. 非奈利酮对2型糖尿病慢性肾病结局的影响（FIDELIO-DKD）。N Engl J Med. 2021;385:2173-2184。（非奈利酮试验展示了非甾体类MRA疗法的好处）

AI 缩略图提示

一张清晰的高分辨率图像，展示一群多样化的中老年人在肾病诊所：一名医生正在查看显示UACR值的实验室打印件并与患者交流；前景中有代表药物的图标，分别标有“SGLT2”和“MRA”；柔和的自然光线和专业的临床环境；氛围专注且乐观。