平衡疗效与安全性：免疫检查点抑制剂在实体器官移植受者中的应用

引言和临床背景

免疫检查点抑制剂（ICIs），包括针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的药物，通过显著改善各种晚期癌症的生存结果，彻底改变了肿瘤学。然而，ICIs在实体器官移植受者（SOTRs）中的使用提出了一个独特的挑战：免疫介导的移植排斥风险。SOTRs本身处于免疫抑制状态以防止异体移植物排斥，但ICIs激活T细胞反应可能危及移植物存活。

这一临床难题导致了关于ICIs在此类脆弱人群中的安全性和有效性的数据有限和临床不确定性。有既往移植史并发展为晚期癌症的患者由于治疗选择有限，通常面临较少有效的治疗方案，这突显了了解ICIs在此类情况下的风险-效益特征的重要性。

本系统评价和个体参与者数据荟萃分析旨在阐明接受ICIs治疗的SOTRs的结局——癌症控制和移植物存活，为临床决策和未来研究提供见解。

研究设计和方法

该研究全面检索了从创刊至2024年6月的电子数据库，包括MEDLINE、Embase和临床试验注册库，不受语言限制。研究纳入了报告成人SOTRs使用ICIs治疗晚期癌症的病例报告、病例系列、观察性研究和临床试验。

研究人员提取了个体水平的数据，并使用单阶段随机效应模型综合结果，以考虑异质性。主要结局是癌症相关死亡时间，次要结局包括首次排斥事件时间和根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）的客观肿瘤反应。

统计分析采用Cox比例风险模型评估与结局相关的因素，调整了癌症类型、免疫抑制方案和基线特征等潜在混杂因素。

关键发现

共纳入128项研究，涉及343名接受ICIs治疗的SOTRs。队列中男性占多数（76.9%），中位年龄为63岁（四分位距 14-88），大多数受者接受了肾移植（70.9%）。大多数患者接受了PD-1抑制剂（72.9%）。

癌症结局：
– 在ICIs开始后三年内，约52.8%（95% CI, 43.9%-61.6%）的患者死于癌症。
– 一年时观察到31.6%（95% CI, 25.0%-37.7%）的客观肿瘤反应。
– 值得注意的是，皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者的反应率较高（61.0%，95% CI, 45.5%-76.4%），而黑色素瘤（48.5%，95% CI, 26.8%-70.3%）或其他实体器官肿瘤的患者则较低。

移植物和排斥结局：
– 一年内急性排斥事件发生率为36.2%（95% CI, 30.7%-41.7%）。
– 一年时记录到的移植物丢失率为18.4%（95% CI, 13.7%-23.1%）。
– 黑色素瘤患者的排斥风险增加（HR, 2.88；95% CI, 1.69-4.90），而cSCC患者的风险较低。

影响结局的因素：
– 相对于cSCC，黑色素瘤（HR, 2.29；95% CI, 1.31-3.99）和其他实体肿瘤（HR, 2.84；95% CI, 1.70-4.74）患者的癌症特异性生存较差。
– 调整排斥风险的免疫抑制方案表明，同时使用皮质类固醇和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORIs）与排斥风险降低相关（HR, 0.30；95% CI, 0.14-0.63）。

本研究强调了基于癌症类型的结局异质性，cSCC的肿瘤反应较好，而黑色素瘤的排斥风险较高。研究结果表明，定制的免疫抑制策略可能在维持抗肿瘤疗效的同时减轻排斥风险。

专家评论

这项全面分析推进了对复杂临床领域的理解。结局的差异强调了在移植受者中个体化ICIs治疗的重要性，需要考虑肿瘤类型和免疫抑制管理。cSCC较高的肿瘤反应符合已知的皮肤癌对免疫调节的敏感性。

黑色素瘤较高的排斥风险强调了需要密切监测和可能的预防性免疫抑制调整。mTORIs和皮质类固醇对排斥的保护作用表明这些药物可能是ICIs治疗期间的首选辅助药物。然而，研究的回顾性质和研究设计的异质性需要谨慎解读。

局限性包括某些癌症类型的样本量较小和免疫抑制方案缺乏标准化。未来的前瞻性研究和临床试验对于建立最佳管理策略至关重要。

结论和未来方向

这项系统评价确认，ICIs可以在SOTRs中产生肿瘤反应，特别是在cSCC中，但会增加排斥风险。结合mTORIs和皮质类固醇的策略可能减轻这一风险。个性化的方法在平衡肿瘤学益处与移植物保护方面至关重要。

进一步的研究应集中在前瞻性试验、排斥风险的生物标志物和标准化的免疫抑制方案上，以优化患者结局。这项工作为免疫疗法在移植肿瘤学中的更安全整合铺平了道路，最终提高这一高风险人群的生存率。

参考文献

Saleem N, Wang J, Rejuso A, Teixeira-Pinto A, Stephens JH, Wilson A, Kieu A, Gately RP, Boroumand F, Chung E, Bonevski B, Carlino MS, Carroll R, Lim WH, Craig JC, Murakami N, Wong G. Outcomes of Solid Organ Transplant Recipients With Advanced Cancers Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2025 Oct 1;11(10):1150-1159. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2374. PMID: 40545616; PMCID: PMC12183638