阿替利珠单抗联合卡介苗治疗高危非肌层浸润性膀胱癌未能改善无事件生存期：ALBAN III期试验结果

引言：高危非肌层浸润性膀胱癌的持续挑战

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占所有新诊断膀胱癌病例的75%。在这个群体中，高危疾病的患者——表现为T1病变、高级别肿瘤或原位癌（CIS）的存在——面临显著的临床负担，因为其复发率高且可能进展为肌层浸润性疾病。数十年来，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后采用卡介苗（BCG）膀胱内免疫治疗一直是管理的标准方案。虽然BCG是有效的，但远非对所有人都有治愈效果；大约30%至40%的患者在头几年内经历治疗失败。这些失败需要更积极的干预措施，包括根治性膀胱切除术，这带来了相当大的发病率。

将BCG与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的生物学原理非常有说服力。BCG诱导局部炎症反应，并使肿瘤微环境向Th1型免疫表型转变。然而，这种炎症状态也上调了肿瘤和免疫细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1）表达，可能作为适应性抵抗机制，削弱抗肿瘤反应。通过引入靶向PD-L1的单克隆抗体阿替利珠单抗，研究人员假设联合治疗可以克服这种抵抗，并协同增强BCG的持久疗效。

ALBAN试验的设计与方法

ALBAN（GETUG-AFU 37）试验是一项国际性的、随机的、开放标签的III期研究，旨在评估在卡介苗初治高危NMIBC患者中，系统性阿替利珠单抗联合标准膀胱内BCG是否能改善预后。试验共招募了517名患者，以1:1的比例随机分配到两个治疗组：

• A组（对照组）：标准膀胱内BCG治疗，包括诱导期（每周6次灌注）和1年的维持治疗（分别在3、6和12个月时每周3次灌注）。
• B组（实验组）：相同的BCG方案联合静脉注射阿替利珠单抗（每次1200 mg，每3周一次），总疗程17个周期，持续约一年。

主要终点是由研究者评估的无事件生存期（EFS），定义为从随机分组到首次发生高级别复发、进展为肌层浸润性或转移性疾病或任何原因死亡的时间。次要终点包括高级别无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）以及CIS患者中的完全缓解（CR）率。

关键发现：联合治疗的中性结果

ALBAN试验的结果最近发表在《肿瘤学年鉴》上，为这一特定组合呈现了一幅令人清醒的前景。经过足以捕捉早期和中期复发事件的中位随访时间，试验未能达到其主要终点。研究者评估的EFS显示两组之间没有统计学意义上的差异。具体而言，255名患者被分配到A组，262名患者被分配到B组，得出的风险比（HR）为0.98（95% CI 0.71-1.36；P = 0.9106）。整个研究期间，两组的Kaplan-Meier曲线几乎重合。

亚组分析考察了年龄、T分期及CIS存在与否等因素，与主要分析结果一致，未发现阿替利珠单抗-BCG联合治疗在任何特定患者群体中有益处的证据。次要结局反映了主要结果；高级别RFS或OS均无显著改善。对于CIS患者子集，两组之间的完全缓解率也相当，表明添加PD-L1抑制剂并未增强这些高危病变的初始清除。

安全性和耐受性

尽管联合治疗的安全性总体上与各单一药物已知的毒性一致，但系统性免疫治疗的添加不可避免地增加了不良事件的负担。与对照组相比，联合治疗组的治疗相关不良事件（TRAEs）更为频繁。B组报告的≥3级TRAEs发生率高于A组。与阿替利珠单抗相关的常见免疫相关不良事件，如疲劳、瘙痒和甲状腺功能障碍，以及由BCG引起的预期局部刺激症状均有观察到。这些发现表明，在本试验设置中，系统性ICI治疗的额外毒性并未带来任何临床获益。

专家评论：解读ALBAN结果

ALBAN试验的中性结果引发了关于目前将PD-1/PD-L1抑制剂与BCG联合用于一线治疗策略的关键问题。有趣的是，ALBAN的结果与其他NMIBC领域的报道数据形成对比。例如，其他PD-1抑制剂在不同背景下的试验显示出更有希望的信号，如BCG无效疾病。这种差异表明，NMIBC中检查点抑制的获益可能不是“类效应”，而是取决于具体的药物（PD-1 vs. PD-L1）、给药时机或患者人群（BCG初治 vs. BCG无效）。

ALBAN失败的一个潜在原因是BCG方案的持续时间和强度。试验采用了1年的维持方案；一些专家认为，更长时间的3年维持方案可能会与免疫治疗产生不同的相互作用。此外，阿替利珠单抗的系统给药可能无法在膀胱微环境中达到最佳浓度或免疫激活，而目前正在其他试验中调查的局部给药方法则不同。

该试验还强调了生物标志物的迫切需求。目前，患者选择这些治疗方案仅基于临床风险因素。未来的研究必须优先识别哪些患者的肿瘤微环境真正“准备”接受检查点抑制。基线CD8+ T细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）或特定基因表达特征等因素可能比单独的PD-L1表达更能预测反应。

结论与临床意义

ALBAN（GETUG-AFU 37）试验提供了高水平的证据，证明在卡介苗初治高危NMIBC患者中，系统性阿替利珠单抗联合1年BCG方案不能改善无事件生存期。目前，标准治疗仍然是BCG单药治疗。对于临床医生而言，这些结果提醒我们，免疫治疗的协同潜力是复杂的，更多并不总是更好。虽然寻找BCG的有效辅助治疗仍在继续，但重点必须转向优化治疗时机、探索不同的检查点靶点以及开发指导患者选择的稳健生物标志物。ALBAN试验因其严谨的设计而成为里程碑式的研究，为泌尿肿瘤学界提供了明确的、尽管是负面的指导。

资助与试验注册

ALBAN试验得到了F. Hoffmann-La Roche/Genentech的支持，并由法国泌尿生殖肿瘤组（GETUG）协调。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02792192（GETUG-AFU 37）。

参考文献

1. Roupret M, Bertaut A, Pignot G, 等. ALBAN（GETUG-AFU 37）：一项针对卡介苗初治高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者静脉注射阿替利珠单抗联合膀胱内卡介苗（BCG）对比单独BCG的国际性、随机、开放标签III期试验。Ann Oncol. 2026 Jan;37(1):44-52. doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.017。

2. Kamat AM, Bellmunt J, Galsky MD, 等. 免疫治疗学会（SITC）关于膀胱癌免疫治疗的共识声明。J Immunother Cancer. 2017;5:68。

3. Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, 等. 帕博利珠单抗单药治疗BCG无效的高危非肌层浸润性膀胱癌（KEYNOTE-057）：一项开放标签、单臂、多中心、II期研究。Lancet Oncol. 2021;22(7):919-930。