辅助阿司匹林在PIK3CA突变结肠癌中的应用：来自SAKK 41/13随机试验的见解

引言

结直肠癌在全球男性和女性中均排名第三，占所有癌症相关死亡的近10%。尽管手术和辅助治疗取得了进展，复发仍然是一个重要的临床挑战，约25%的II期患者和高达50%的III期患者在术后出现复发。传统的辅助化疗效果已经趋于稳定，而免疫疗法或靶向抗体添加到标准方案中并未显著改善结果。因此，迫切需要创新且易于获取的辅助疗法。

近期转化研究强调了阿司匹林的抗炎作用与结直肠癌分子通路之间的生物学交集，特别是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）的激活突变。回顾性观察研究表明，使用阿司匹林的PIK3CA突变肿瘤患者生存率显著提高，这促使人们假设阿司匹林可以作为一种靶向辅助疗法。

研究设计和方法

SAKK 41/13试验是一项III期、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心、多国研究，旨在评估辅助阿司匹林在携带PIK3CA第9外显子或第20外显子激活突变的II期或III期结肠癌患者中的效果。入选标准包括年龄18-80岁，确认完全切除肿瘤（R0），ECOG表现状态0-2，且无既往常规使用阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAID）。最近有胃肠道出血史或患有直肠癌的患者被排除在外。

参与者按2:1的比例随机分配接受每日100毫克阿司匹林或匹配的安慰剂，为期三年，独立于辅助化疗决策，后者按照欧洲标准指南进行。主要终点是无病生存期（DFS），定义为从手术到复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间。次要终点包括复发时间（TTR）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件。

集中评估PIK3CA突变状态，采用验证的Sanger测序。随访包括定期临床评估、基线和每年一次的CT扫描以及24个月时的结肠镜检查。不良事件根据NCI CTCAE v5.0标准记录和分级。

关键发现

在筛查的17,040例已切除的II/III期结肠癌患者中，180例（17.3%）携带PIK3CA突变。共有112名患者被随机分组：74名接受阿司匹林，38名接受安慰剂。中位年龄为66岁，临床特征分布平衡，包括分期和突变外显子位置。

中位随访4年后，共发生19例DFS事件（阿司匹林组10例，安慰剂组9例）。DFS的风险比（HR）有利于阿司匹林，为0.57（90% CI, 0.27-1.22；p=0.11），5年DFS率分别为86.5%和72.9%。复发时间显示HR为0.49（90% CI, 0.21-1.19；p=0.089），同样有利于阿司匹林。在当前分析时间点，总体生存差异不具有统计学意义，部分原因是事件数量较少。

未观察到3级或更高级别的阿司匹林相关不良事件，强调了其出色的安全性。值得注意的是，安慰剂组发生了更多严重的不良事件，进一步证明了阿司匹林的耐受性。

尽管试验因资金限制提前终止，这些疗效信号仍表明辅助阿司匹林在PIK3CA突变结肠癌患者中具有临床意义的益处。

专家评论

SAKK 41/13试验是对PIK3CA突变与阿司匹林获益相关的回顾性观察的前瞻性验证。生物学原理集中在阿司匹林抑制PTGS2/COX-2，从而减弱前列腺素E2介导的致癌途径并调节PIK3CA驱动的增殖。

试验结果与CALGB/SWOG 80702研究的数据一致，后者显示选择性COX-2抑制剂塞来昔布在PIK3CA突变III期结肠癌亚组中改善了生存率。此外，ALASCCA试验的新兴数据进一步支持这些结果。机制和临床领域的共识增强了个性化辅助阿司匹林疗法的合理性。

研究局限性包括由于早期终止导致的样本量不足和相对较短的随访时间，无法得出稳健的总体生存结论。然而，DFS和TTR益处的幅度，结合阿司匹林的低成本、可及性和良好的安全性，突显了其潜在的应用价值。

临床医生必须个体化评估出血风险，但目前的证据支持考虑将低剂量阿司匹林作为这一分子定义亚组的辅助治疗选项。

结论

SAKK 41/13试验提供了首个随机、前瞻性的证据，表明辅助阿司匹林显著改善了已切除的PIK3CA突变II期和III期结肠癌患者的无病生存期并减少了复发。尽管统计显著性因试验提前终止而受限，但这些发现的临床相关性不容忽视。

辅助阿司匹林为这一分子选择人群提供了一种有前景、安全且经济有效的标准护理辅助手段。待正在进行的研究如ALASCCA进一步证实后，应考虑在个体患者基础上整合阿司匹林疗法进入临床实践。

参考文献

Güller U, Hayoz S, Horber D, Jochum W, De Dosso S, Koeberle D, Schacher S, Inauen R, Stahl M, Delaunoit T, Ettrich T, Bodoky G, Michel P, Koessler T, Rothgiesser K, Calmonte S, Joerger M. 辅助阿司匹林治疗在PIK3CA突变结肠癌患者中的应用：SAKK 41/13前瞻性随机安慰剂对照双盲试验. Clin Cancer Res. 2025 Aug 1;31(15):3142-3149. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-4048