亮点
- APOE4 携带状态加剧了血液神经退行性生物标志物（总 tau 蛋白、神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白）对无痴呆老年人认知衰退的影响。
- 一项为期 20 年的前瞻性双种族队列研究表明，与非携带者相比，APOE4 携带者在血清生物标志物水平升高时表现出显著更快的认知恶化。
- 这些发现强调了在针对神经退行性疾病和认知衰老的研究和临床试验中纳入遗传易感性标志物（如 APOE4）的重要性。
研究背景
载脂蛋白 E ε4 等位基因（APOE4）是迟发性阿尔茨海默病（AD）和相关认知衰退的公认遗传风险因素。然而，APOE4 在调节神经退行性过程与老年人群认知轨迹关系中的确切作用尚未完全明了，尤其是在没有基线痴呆的多样化社区居住队列中。反映神经退行性变、轴突损伤和神经炎症的血液生物标志物，如总 tau 蛋白（t-tau）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），已成为检测临床前痴呆阶段正在进行的神经元损伤和胶质细胞反应的有前景工具。现有的人群研究通常缺乏纵向框架中的全面生物标志物-遗传相互作用数据，并且代表性不足的种族多样化的老年人。因此，本研究通过检查 APOE4 是否影响血清神经退行性生物标志物与认知衰退之间的关联，填补了一个关键空白，研究对象为芝加哥健康和老龄化项目（CHAP）的双种族样本，时间跨度为 20 年。
研究设计
本研究利用了始于 1993 年的芝加哥南区 CHAP 长期基于人群的队列研究数据。研究队列包括 1038 名社区居住成年人，基线年龄约为 77 岁（平均年龄 77.1 ± 5.9），无痴呆，其中 59.2% 为黑人，40.8% 为白人，女性占 62.7%。基线时通过基因检测确定 APOE4 携带状态。使用高灵敏度的 Quanterix Neuroplex 平台量化总 tau 蛋白、NfL 和 GFAP 的血清浓度。在长达 20 年的随访期间，多次评估认知功能，使用综合神经心理学测试组合成一个全球认知评分。混合效应回归模型调整了人口统计学变量（年龄、性别、种族、教育）和慢性健康状况，以评估 APOE4 状态与生物标志物水平对认知衰退轨迹的交互作用。
主要发现
在样本中，33.0% 为 APOE4 携带者。神经退行性血清生物标志物水平升高与 APOE4 携带者的认知衰退加速有关：
– 总 tau 蛋白每增加 1-log10 单位，APOE4 携带者的年认知衰退加速，β 系数（β）为 -0.03（标准差 0.02；P = .046），比非携带者高。
– 类似地，GFAP 水平升高与 APOE4 携带者的认知衰退率增加相关（β = -0.07 ± 0.03；P = .02）。
– 对于 NfL，APOE4 携带者在中间三分位组中表现出显著的认知衰退加速（β = -0.04 ± 0.02；P = .006），而低三分位组的非携带者则未见此现象。对于高 NfL 三分位组的 APOE4 携带者，认知衰退加速的趋势存在（β = -0.03 ± 0.02；P = .07），但未达到统计显著性。
这些发现表明，APOE4 存在时会改变血液神经退行性和胶质细胞生物标志物对长期认知轨迹的影响。值得注意的是，即使调整了种族、教育和慢性疾病等混杂因素，这些关联仍然稳健，从而证实了 APOE4 在调节生物标志物相关神经退行性疾病中的作用。
专家评论
APOE4 基因型与 t-tau、NfL 和 GFAP 等生物标志物之间的相互作用提供了机制上的见解，解释了遗传风险如何使个体在临床前期阶段更容易发生加速的神经退行性和认知衰退。总 tau 蛋白指示神经元损伤和神经原纤维病理，NfL 反映轴突损伤，GFAP 标记星形胶质细胞活化和神经炎症。在 APOE4 携带者中观察到的协同效应表明其对这些病理过程的高度脆弱性。通过纳入种族多样化的群体，本研究解决了文献中常因样本同质性而受限的问题，增强了其普遍性。
局限性包括依赖于基线单次测量的血清生物标志物水平，这可能无法捕捉随时间变化的动态神经退行性变化。此外，尽管认知综合评分很有价值，但临床诊断和特定痴呆类型的具体进展并未详细阐述。未来结合神经影像学和纵向生物标志物测量的研究可以进一步阐明时间动态。
结论
这项长期双种族队列研究明确显示，APOE4 携带状态显著增强了血液神经退行性生物标志物水平升高与社区居住无痴呆老年人认知衰退之间的关联。在研究和临床试验中纳入 APOE4 基因型对于适当分层风险、解读生物标志物结果以及开发个性化干预措施以减缓神经退行性进展至关重要。这些见解为早期检测策略提供了宝贵的指导，并突显了血液生物标志物与遗传谱型相结合在转化老龄化大脑健康评估方面的潜力。
资助和 ClinicalTrials.gov
芝加哥健康和老龄化项目（CHAP）得到了国家老龄研究所和其他联邦资金机构的资助。本观察性研究未涉及临床试验注册号。
参考文献
Ng TKS, Beck T, Boyle P, Dhana K, Desai P, Evans DA, Rajan KB. APOE4, Blood Neurodegenerative Biomarkers, and Cognitive Decline in Community-Dwelling Older Adults. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e258903. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.8903. PubMed PMID: 40332937; PMCID: PMC12059971.
附加文献：
– Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535–562.
– Hampel H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):639–652.