背景
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种由生存运动神经元 (SMN) 蛋白缺乏引起的遗传性神经肌肉疾病。SMN恢复疗法——诺西那生 (Spinraza)、利司扑兰 (Evrysdi) 和奥纳森诺基因阿贝帕罗韦克 (Zolgensma)——已经改变了许多患者的预后，降低了死亡率并改善了运动里程碑。尽管取得了这些进展，许多患者，特别是那些仍然无法行走（通常归类为2型或非行走型3型）的患者，继续经历显著的无力和功能限制。
阿皮特格单抗是由Scholar Rock开发的一种完全人源化单克隆抗体，选择性抑制肌生成抑制素激活。肌生成抑制素（生长分化因子8，GDF-8）是肌肉生长的负调节因子；通过阻断其激活，阿皮特格单抗旨在增加肌肉质量并改善力量和功能。SAPPHIRE试验 (NCT05156320) 评估了在标准护理SMN靶向疗法基础上添加阿皮特格单抗是否能在非行走型2型或3型SMA的儿童和年轻人中带来额外的功能益处。
研究设计和方法
SAPPHIRE是一项在欧洲和美国48个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。关键入选标准包括：年龄2-21岁；基因确认的SMN缺乏非行走型2型或3型SMA；预期寿命>2年；Hammersmith功能性运动量表扩展版 (HFMSE) 评分为10-45分；筛选时已接受诺西那生治疗至少10个月或利司扑兰治疗至少6个月。
随机化和给药：
– 年龄2-12岁的参与者按1:1:1的比例随机分配至阿皮特格单抗20 mg/kg、阿皮特格单抗10 mg/kg或安慰剂，每4周一次。
– 年龄13-21岁的参与者按2:1的比例随机分配至阿皮特格单抗20 mg/kg或安慰剂，每4周一次。
参与者、护理人员、研究人员和现场工作人员均保持盲态。主要终点是在年轻队列（2-12岁）中12个月时HFMSE评分从基线的变化，评估对象为改良意向治疗人群（至少接受一剂且至少有一次基线后HFMSE评估的参与者）。主要统计比较使用混合效应模型重复测量 (MMRM)，将联合阿皮特格单抗剂量（20 + 10 mg/kg）与安慰剂以及阿皮特格单抗20 mg/kg与安慰剂进行比较。安全性分析包括不良事件 (AEs)、生命体征、心脏评估、实验室检查和合并用药。
主要结果
2022年3月28日至2024年9月4日，共招募188名参与者：156名2-12岁和32名13-21岁。其中，128名接受阿皮特格单抗，60名接受安慰剂。
主要疗效（2-12岁）：
– 在12个月时，联合阿皮特格单抗组与安慰剂组HFMSE评分从基线变化的最小二乘均值 (LS均值) 差异为1.8分（95% CI 0.30至3.32；p = 0.019）。报告的LS均值分别为阿皮特格单抗0.6分和安慰剂-1.2分。
– 对于预先指定的阿皮特格单抗20 mg/kg与安慰剂的比较，LS均值差异为1.4分（95% CI -0.34至3.13；p = 0.11）；LS均值分别为20 mg/kg 0.2分和安慰剂-1.2分。
安全性：
– 阿皮特格单抗和安慰剂组的不良事件总体发生率和严重程度相似，并与SMA患者和接受背景SMA疗法的患者预期的事件一致。
– 最常见的不良事件（阿皮特格单抗 vs 安慰剂）包括发热（26% vs 28%）、鼻咽炎（25% vs 23%）、咳嗽（23% vs 20%）、呕吐（23% vs 17%）、上呼吸道感染（22% vs 30%）和头痛（21% vs 20%）。
– 没有因不良事件而停药的患者。12个月内的心脏监测和实验室评估未发现意外的安全信号。
解释和临床意义
SAPPHIRE证明，在已建立的SMN恢复疗法基础上添加阿皮特格单抗，在12个月时HFMSE评分的联合阿皮特格单抗剂量组与安慰剂相比产生了具有统计学意义的改善（1.8分LS均值差异）。然而，单独20 mg/kg剂量在主要分析中未达到统计学显著性。
这些发现如何在临床上解读？
– 统计学意义与临床意义：虽然联合效应达到了统计学显著性（p = 0.019），但获益的幅度——约1.8分HFMSE——是适度的。已发表的HFMSE在SMA中的最小临床重要差异 (MCID) 估计值因年龄、基线功能和研究设计而异；一些研究表明MCID值约为2-3分，但没有普遍接受的阈值。因此，虽然结果表明有可测量的治疗效果，但临床医生和家庭应权衡这种大小的变化是否对个人日常生活功能有实际意义。
– 剂量考虑：联合分析（10 + 20 mg/kg）呈阳性，但单独20 mg/kg组未达到统计学显著性。这种模式引发了关于剂量-反应、样本量或变异性的疑问。详细的亚组分析、更长时间的随访和其他研究（例如，2期TOPAZ试验）的数据汇总将有助于明确最佳给药策略。
– 辅助治疗原理：值得注意的是，本试验纳入了已经接受SMN靶向疗法的患者。阿皮特格单抗代表了一种互补的、针对肌肉的方法，旨在增强力量和功能，而不是解决SMN缺乏。SAPPHIRE数据支持将SMN恢复与直接改善肌肉生物学的疗法结合使用的概念，可以提供额外的益处。
安全性考虑
阿皮特格单抗在12个月内总体耐受良好，不良事件的发生率和类型与安慰剂相似，并与背景SMA护理一致。值得注意的是：
– 试验总结中未报告具有临床意义的心脏安全信号；鉴于对系统性肌肉生长调节剂的理论关注，心脏监测是常规安全性评估的一部分。
– 无因不良事件而停药的情况，这支持了该人群的耐受性。
长期安全性：像任何改变肌肉生物学的疗法一样，长期随访对于评估效果的持久性和监测潜在的延迟不良反应至关重要。更大和更长时间的数据集将更好地定义不同年龄段和与各种SMN疗法组合的安全性。
优势和局限性
优势：
– 多个国际中心的随机、双盲、安慰剂对照设计。
– 纳入已接受既定SMN疗法的患者，反映了现实世界的附加使用情况。
– 使用SMA领域内熟悉的功能量表（HFMSE）。
局限性：
– 12个月时的效果大小适中；个体的临床意义可能有所不同，需要仔细解读。
– 试验针对年轻队列（2-12岁）进行了预设比较；老年队列（13-21岁）较小，单独呈现。
– 主要分析的随访时间为12个月；需要更长时间的观察来评估持久性和罕见的安全事件。
– 研究人群限于HFMSE评分为10-45的非行走型患者，因此结果不直接适用于行走型个体、婴儿或基线评分非常低的人群。
临床医生和家庭的实际影响
– 辅助策略：对于管理已接受诺西那生或利司扑兰治疗的非行走型SMA儿童的临床医生，阿皮特格单抗提供了一种机制不同的辅助方法，专注于肌肉改善。使用此类疗法的选择应考虑12个月时看到的适度平均获益、患者目标、额外输注的负担以及获取/成本考虑。
– 共同决策：应告知家庭，试验显示在两种剂量联合使用时，与安慰剂相比，运动功能有小的平均改善，但个体反应各不相同。透明地讨论期望——一些患者可能会有明显的获益，而另一些则可能有较小或无可测量的变化。
– 监测：如果在实践中使用阿皮特格单抗，临床医生应使用经过验证的量表（HFMSE或其他适当措施）监测运动功能，以及呼吸状态、吞咽/球部功能，并根据产品指南进行常规安全实验室和心脏评估。
未回答的问题和下一步
进一步研究的关键领域包括：
– 超过12个月的长期有效性和安全性，以确定获益是否增加、稳定或持续。
– 识别应答者：生物标志物或临床预测因素（年龄、基线力量、SMN2拷贝数、SMN疗法持续时间）。
– 功能和以患者为中心的结果：呼吸指标、球部功能、生活质量、护理负担和患者报告的结果，以补充HFMSE变化。
– 剂量优化：明确10 mg/kg和20 mg/kg剂量的相对贡献，以及不同方案是否能产生更大的、持久的获益。
– 监管和卫生经济学分析，以指导获取和报销决策。
结论
SAPPHIRE 3期试验提供了证据，证明在非行走型2型或3型SMA的儿童中，阿皮特格单抗与现有的SMN增强疗法联用时，在12个月时产生了小但具有统计学意义的运动功能改善。较高剂量20 mg/kg单独使用时未达到统计学显著性。阿皮特格单抗总体耐受良好，在12个月分析中未出现新的安全信号。这些结果强化了将SMN恢复与肌肉靶向疗法结合使用的治疗概念，以进一步改善SMA患者的结果，同时强调了在个体患者目标和长期数据背景下解读适度平均获益的必要性。
实用参考
Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al.; SAPPHIRE Study Group. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2025 Sep;24(9):727-739. doi:10.1016/S1474-4422(25)00225-X. 试验注册号：NCT05156320。资助方：Scholar Rock。
对于考虑使用阿皮特格单抗的临床医生和家庭，讨论应包括看到的适度平均获益、耐受性概况、监测要求和个体患者的现实功能目标。