在非瓣膜性房颤和动脉粥样硬化患者中，抗血小板治疗联合抗凝治疗未能带来净获益：ATIS-NVAF随机试验结果

亮点

• 在ATIS-NVAF随机试验（NCT03062319）中，对于伴有非瓣膜性房颤（AF）和动脉粥样硬化性心血管疾病的缺血性卒中或TIA患者，在抗凝治疗基础上加用抗血小板药物，在2年内并未降低缺血事件和大出血的复合终点。

• 联合策略并未显著降低缺血性心血管事件（11.1% vs 14.2%；HR 0.76，95% CI 0.39–1.48），但明显增加了大出血和有临床意义的非重大出血（19.5% vs 8.6%；HR 2.42，95% CI 1.23–4.76）。

背景：临床背景和未满足的需求

患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且合并非瓣膜性房颤的患者面临双重且相互竞争的血管风险。房颤是心源性栓塞性卒中的强风险因素，主要通过口服抗凝药物管理以减少系统性栓塞和复发性卒中。同时存在的动脉粥样硬化性心血管疾病（包括颅内外动脉狭窄、缺血性心脏病或外周动脉疾病）增加了血小板介导的动脉血栓形成的风险。

在实践中，临床医生有时会在抗凝治疗基础上加用抗血小板药物，以增加预防动脉粥样硬化性事件的效果。然而，联合使用抗凝药物和抗血小板药物会增加出血风险，尤其是颅内和胃肠道出血，而关于这种权衡的随机证据有限，特别是对于首次事件为卒中/TIA而非经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或急性冠状动脉综合征（ACS）的患者。

研究设计

ATIS-NVAF试验是一项多中心、开放标签、随机临床试验，于2016年11月至2025年3月在日本41个地点进行。符合条件的参与者为成人，其缺血性卒中或TIA发生在8至360天内，确诊为非瓣膜性房颤，并至少有一种动脉粥样硬化性心血管疾病的临床表现（颈动脉或颅内动脉狭窄、既往非心源性栓塞性卒中、缺血性心脏病或外周动脉疾病）。

参与者被随机分配至联合治疗组（一种抗凝药物加上一种抗血小板药物）或单用抗凝药物组。主要结局是在2年内缺血性心血管事件和大出血的复合终点。次要结局包括单独的缺血性心血管事件；安全性结局包括大出血和有临床意义的非重大出血。

该试验计划招募人数超过最终样本量，但在中期分析后因无效而提前终止；共316名患者被随机分配（联合治疗组 n = 159；单用抗凝药物组 n = 157）。平均年龄为77.2岁（标准差 7.4），女性占28.5%。数据分析时间为2024年4月至10月；最终随访和报告延续至2025年。

关键发现

2年内主要复合终点的累积发生率为联合治疗组17.8%，单用抗凝药物组19.6%（风险比 [HR] 0.91；95% 置信区间 [CI] 0.53–1.55；P = .64），表明加用抗血小板药物未能带来统计学上显著的净临床获益。

当分别考察各成分时，缺血性心血管事件在联合治疗组中发生率为11.1%，单用抗凝药物组为14.2%（HR 0.76；95% CI 0.39–1.48；P = .41）。这些点估计值在数值上倾向于联合治疗，但不精确且未达到统计学显著性。

出血是损害的主要驱动因素。联合治疗组中有19.5%的患者发生了大出血和有临床意义的非重大出血，而单用抗凝药物组为8.6%（HR 2.42；95% CI 1.23–4.76；P = .008）。因此，加用抗血小板药物使这一人群的出血风险大约翻倍。

换句话说，联合治疗方法在缺血事件方面产生了小而不显著的减少，同时导致了显著增加的出血——在主要复合终点上未能带来净获益。

安全性细节和亚组考虑

联合治疗组中过量出血包括大出血和有临床意义的非重大出血，这在老年群体（平均年龄 >77岁）中尤其重要，因为即使是非重大出血也可能导致住院、输血或停用有效治疗。试验报告未显示一个明确的亚组，其中缺血获益明显超过出血风险，尽管有意义的亚组分析的效力有限。

专家评论和与先前证据的比较

ATIS-NVAF填补了一个重要的证据空白，直接测试了在首次事件为卒中/TIA且伴有动脉粥样硬化疾病的患者中常规加用抗血小板药物与抗凝治疗。其主要发现——无净临床获益且显著增加出血——与更广泛的房颤文献一致，这些文献显示在没有明确指征的情况下加用抗血小板药物会增加出血风险。

来自PCI和ACS人群的证据反复表明，尽量缩短双联或三联治疗的持续时间可以减少出血，而不会显著增加缺血事件，只要管理得当。例如，WOEST（《柳叶刀》2013）、PIONEER AF-PCI（《新英格兰医学杂志》2016）、RE-DUAL PCI（《新英格兰医学杂志》2017）和AUGUSTUS（《新英格兰医学杂志》2019）等试验表明，较短或简化方案（如抗凝药物加单一P2Y12抑制剂）可以减少出血并支持PCI后的个体化双联治疗，而不是长时间的三联治疗。然而，这些研究针对的是不同的患者群体（术后PCI/ACS），不能直接推广到卒中/TIA后的稳定脑血管疾病患者。

COMPASS试验（《新英格兰医学杂志》2017）评估了低剂量利伐沙班加阿司匹林在稳定动脉粥样硬化性疾病（无房颤）中的应用，结果显示与单用阿司匹林相比，大出血事件减少但大出血更多，这同样反映了缺血获益与出血之间的权衡。ATIS-NVAF的结果表明，在房颤患者中——标准抗凝治疗已解决心源性栓塞问题——常规加用抗血小板药物以靶向动脉粥样硬化事件并不能明显改善净结局，并且显著增加了损害。

优势和局限性

ATIS-NVAF的优势包括随机设计、多中心实施、纳入具有常见且临床上重要共病集群（卒中/TIA + 房颤 + 动脉粥样硬化）的患者，以及结合缺血和出血的临床意义终点以反映净临床获益。

局限性值得注意且影响解释。该试验为开放标签设计，可能影响某些结局的管理和报告，尽管大出血和缺血事件通常是客观的。因无效提前终止减少了统计功效，增加了缺血结局点估计值的不确定性。样本量（n=316）较小，且人口老龄化且地理上局限于日本，这可能限制了对年轻或不同种族群体的推广。总结报告中未强调具体使用的抗血小板药物和抗凝药物类型/剂量；药物异质性可能调节效果。最后，随访仅限于2年——更长期的缺血和出血效应仍不确定。

临床意义和实用建议

对于管理伴有缺血性卒中/TIA、非瓣膜性房颤和并发动脉粥样硬化疾病的患者的临床医生，ATIS-NVAF提供了随机证据，表明常规加用抗血小板药物与抗凝治疗无净临床获益且显著增加出血风险。在大多数此类患者中，单用抗凝药物似乎更为可取，除非有其他明确的抗血小板治疗指征——最常见的是近期ACS或近期PCI/支架植入，此时根据现代协议和谨慎的出血风险缓解措施，短期联合治疗可能是必要的。

决策应个体化，平衡缺血风险（CHA2DS2-VASc评分、动脉粥样硬化疾病负担、近期冠状动脉干预）与出血风险（HAS-BLED评分、年龄、既往出血、伴随用药）。当需要抗血小板治疗时，临床医生应采用最短的有效持续时间，尽可能选择出血风险较低的药物，优化血压控制和胃保护，并定期重新评估需求。

研究空白和未来方向

关键未解问题包括：特定亚组（例如高危颅内动脉粥样硬化狭窄、多次既往动脉粥样硬化性事件或广泛冠状动脉疾病患者）是否获得明显的缺血获益以抵消出血风险；特定抗血小板药物或剂量策略是否能调整治疗的风险-效益比；维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药物（DOACs）之间的差异如何影响联合治疗结局。更大规模、充分功效的随机试验和患者水平的荟萃分析可以澄清这些问题，分层的实用试验也可以根据斑块负担和DOAC与VKA的使用来进一步探讨。

结论

ATIS-NVAF随机试验发现，在伴有缺血性卒中或TIA、非瓣膜性房颤和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，加用单一抗血小板药物到抗凝治疗中，在2年内未能改善缺血事件和大出血的复合终点，并显著增加了出血。这些发现支持在没有其他强烈抗血小板治疗指征的情况下，将单用抗凝药物作为该人群的默认策略，并强调个体化的风险评估和必要时的短期、针对性联合治疗。

资金来源和试验注册

试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT03062319。资金来源在原始出版物（Okazaki等，《美国医学会神经病学杂志》2025）中有报道；读者应查阅全文以获取赞助详情和披露信息。

参考文献

1. Okazaki S, Tanaka K, Yazawa Y, et al.; ATIS-NVAF Trial Investigators. Optimal Antithrombotics for Ischemic Stroke and Concurrent Atrial Fibrillation and Atherosclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Dec 1;82(12):1227-1234. doi:10.1001/jamaneurol.2025.3662.

2. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(14):1319-1330. doi:10.1056/NEJMoa1709118.

3. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial (WOEST). Lancet. 2013 Mar 16;381(9872):1107-1115. doi:10.1016/S0140-6736(12)62022-7.

4. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al.; PIONEER AF-PCI Investigators. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016 Feb 18;374(6):512-523. doi:10.1056/NEJMoa1509249.

5. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al.; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(23):1513-1524. doi:10.1056/NEJMoa1708454.

6. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al.; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1509-1524. doi:10.1056/NEJMoa1817083.

7. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612.