双αvβ6和αvβ1整合素抑制剂在特发性肺纤维化中减少肺胶原沉积：来自2期临床试验的见解

亮点

这项2期、双盲、安慰剂对照试验评估了口服双αvβ6和αvβ1整合素抑制剂贝索替格拉斯特（Bexotegrast）对特发性肺纤维化（IPF）患者I型胶原沉积的影响。利用68Ga-CBP8 PET成像，研究显示与安慰剂相比，贝索替格拉斯特在12周内减少了活动性胶原积累。其他评估结果表明，肺微血管功能改善，肺功能和症状学有积极变化。

研究背景

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性的纤维化间质性肺病，其特征是异常的伤口愈合和细胞外基质成分的过度沉积，主要是I型胶原，导致不可逆的瘢痕形成和肺功能丧失。尽管治疗取得了进展，但IPF仍是一种预后不良且治疗选择有限的疾病。目前的抗纤维化药物可以减缓疾病进展，但不能逆转纤维化。αvβ6和αvβ1整合素是转化生长因子-β（TGF-β）激活的关键介质，TGF-β是一个中心纤维化途径，促进胶原合成。靶向这些整合素可能通过抑制纤维化信号传导和细胞外基质积累来减轻纤维化。

研究设计

这是一项2期、单中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验（NCT05621252），在确诊为IPF的成人中进行。共招募了10名参与者，其中7名被随机分配接受每日一次口服160 mg贝索替格拉斯特，3名接受安慰剂，持续12周。主要终点是从基线到12周时全肺68Ga-CBP8正电子发射断层扫描（PET）的标准摄取值（SUV）的变化，这是一种选择性标记活动性I型胶原沉积的新成像示踪剂。次要终点包括评估肺微血管和细胞外体积的动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）参数、用力肺活量（FVC）、咳嗽严重程度评分以及反映胶原合成和疾病进展的循环生物标志物。该研究采用双盲设计以减少偏倚，并将干预期设定为12周，以评估短期内对胶原动力学和肺功能的药理学影响。

关键发现

在12周时，接受贝索替格拉斯特治疗的参与者全肺68Ga-CBP8 SUV最高四分位数平均减少了1.2%，而安慰剂组增加了6.6%，表明治疗后活动性胶原沉积减少。胸膜下区域通常是纤维化的主要部位，显示出最明显的差异：贝索替格拉斯特组平均减少了3.7%，而安慰剂组增加了10.3%。这些发现表明，双αvβ6和αvβ1抑制剂在组织水平上有效抑制了纤维化活性。

动态对比增强MRI结果支持了这些PET发现，显示贝索替格拉斯特治疗组的峰值增强数值增加且对比剂清除速度加快。这些影像学变化暗示微血管灌注改善和细胞外体积减少，符合纤维化减少和细胞外基质重塑的情况。

次要临床指标表现出有利于贝索替格拉斯特的趋势：FVC有轻微改善，反映了肺容量；咳嗽严重程度降低，影响生活质量的症状有所改善；与胶原周转和疾病活动相关的生物标志物谱也较为有利。虽然小样本量限制了统计功效，但这些信号在临床上是有益的。

关于安全性，贝索替格拉斯特耐受性良好，未报告严重不良事件。在12周的治疗期间未出现显著的安全问题。

专家评论

靶向αvβ6和αvβ1整合素解决了TGF-β的关键上游激活剂，TGF-β是纤维化的中心驱动因素。该试验利用了一种新的PET成像生物标志物68Ga-CBP8，可以在体内无创地量化活动性胶原合成，提供一种强大的转化工具，直接测量对纤维生成的药理学影响。所展示的胶原沉积减少和微血管参数改善提供了机制上的见解，表明贝索替格拉斯特具有抗纤维化作用，并有可能改变疾病进程。

尽管研究的队列规模有限且持续时间较短，限制了普遍性和确定性疗效结论，但精心设计的概念验证方法为更大规模、更长时间的试验奠定了重要基础。此外，这些发现支持了分子成像生物标志物在IPF药物开发中的应用，可以更敏感地检测治疗效果，超越传统的肺功能测试。

未来的研究应探索更长的治疗周期、剂量优化以及与其他抗纤维化方案的联合使用。鉴于IPF的异质性，定义反应者特征并评估对急性加重、住院和死亡等硬临床终点的影响将是至关重要的。

结论

这项2期试验提供了初步但令人信服的证据，表明双αvβ6和αvβ1整合素抑制剂贝索替格拉斯特在IPF患者的肺部减少了活动性I型胶原沉积，显示出抗纤维化作用和有利的肺重塑潜力。补充的影像学和功能评估表明肺微血管完整性和症状学有所改善。这些发现支持进一步的临床开发，以解决IPF治疗中的未满足需求。

资金来源和ClinicalTrials.gov

本研究注册号为ClinicalTrials.gov标识符NCT05621252。研究资金细节未在源出版物中明确提供。

参考文献

Montesi SB, Cosgrove GP, Turner SM, Zhou IY, Efthimiou N, Susnjar A, Catana C, Fromson C, Clark A, Decaris M, Barnes CN, Lefebvre ÉA, Caravan P. 双αvβ6和αvβ1抑制剂在12周内减少特发性肺纤维化患者的活动性I型胶原沉积：一项2期、双盲、安慰剂对照临床试验。Am J Respir Crit Care Med. 2025年7月；211(7):1229-1240. doi: 10.1164/rccm.202410-1934OC. PMID: 40153543; PMCID: PMC12264702。