亮点
- 新的AHA PREVENT方程能够准确预测10年ASCVD风险，适用于不同人群，包括高脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平的个体。
- 高水平Lp(a)（≥125 nmol/L）与冠心病 (CHD)、ASCVD、心力衰竭 (HF) 和总体心血管疾病的风险增加独立相关，特别是在低风险和临界风险个体中。
- 将Lp(a)纳入现有的PREVENT方程可以适度改善风险区分和重新分类，尤其在临界风险和低风险组中效果最显著。
- 基因和生物标志物分析证实，Lp(a)是传统血脂和钙评分之外的一个独特且具有临床意义的风险因素。
背景
心血管疾病 (CVD) 仍然是全球致病和致死的主要原因之一。准确的风险分层对于一级预防和个性化管理策略至关重要。美国心脏协会的PREVENT方程代表了风险评估的发展，结合了传统风险因素来估计10年ASCVD事件的风险。然而，尽管有大量证据表明高Lp(a)水平与心血管风险增加相关，但Lp(a)这一由遗传决定的脂蛋白颗粒并未被纳入，因为它与动脉粥样硬化和血栓形成有关。这一遗漏反映了将新兴生物标志物整合到广泛验证的临床工具中的持续挑战。最近的大规模队列分析，如利用多民族动脉粥样硬化研究 (MESA) 和英国生物银行 (UK Biobank) 数据库的研究，提供了关键数据，以评估Lp(a)测量是否以及如何改进当前标准之外的ASCVD风险预测。
主要内容
1. 评估PREVENT方程和Lp(a)的队列研究
Bhatia等人2025年的关键研究检查了来自MESA（n=6,670）和UK Biobank（n=308,113）的314,783名无已知CVD的参与者，根据Lp(a)水平（≥125 nmol/L）对受试者进行分层。参与者按PREVENT估算的10年风险（<5%，5%-<7.5%，7.5%-<20%，≥20%）分为CHD、ASCVD、HF和总体CVD结果组，随访期间确定终点事件。
结果显示，观察到的ASCVD事件率在Lp(a)各分层中大体符合预测的风险类别。然而，高水平Lp(a)使ASCVD风险增加了约30%（HR 1.30；95% CI, 1.22-1.38），CHD、HF和总体CVD的相对风险也有类似增加。有趣的是，在被归类为低风险的个体中，CHD的最强关联性最为明显，突显了Lp(a)揭示未被充分认识的风险的潜力。
将高水平Lp(a)纳入PREVENT方程在风险重新分类指标上产生了统计学上的显著但适度的改善，特别是无类别净重新分类改进 (NRI ~0.058)。这种改进在Lp(a)二分化的临界风险个体中影响最大，在将其作为连续变量分析的低风险个体中也显著。对于CHD风险预测，低风险和高风险亚组的NRI增益最为明显。
2. 超出PREVENT的Lp(a)：基因和生物标志物视角
在严重高胆固醇血症（例如，UK Biobank外显子分析）中的基因亚型研究补充证据表明，高水平Lp(a)识别出独立于LDL胆固醇水平的心血管疾病 (CAD) 风险显著增加的个体。单基因家族性高胆固醇血症和‘双击’表型（多基因高胆固醇血症与高水平Lp(a)相结合）显示出最高的CAD事件率，强调了Lp(a)的致病作用。
此外，MESA内的脂质生物标志物研究表明，与LDL-C或载脂蛋白B不同，Lp(a)与冠状动脉钙化进展的相关性仅适中，这表明Lp(a)通过影像学可检测的钙化动脉粥样硬化以外的独特机制介导风险。
3. Lp(a)与更广泛的心血管结局
包括UK Biobank在内的大规模前瞻性队列数据显示，高水平Lp(a)不仅与ASCVD相关，还与心房颤动风险独立相关，不受系统性炎症标志物（如hs-CRP）的影响。此外，分析探讨了Lp(a)与其他脂质特征在骨健康结局中的相互作用，突显了Lp(a)复杂的多效性生物学特性。
4. 生物标志物整合与二级预防意义
来自二级预防队列的新兴数据强调了Lp(a)与其他生物标志物（如胱抑素C和HbA1c）在细化复发ASCVD事件风险中的细致作用。然而，在某些分析中，Lp(a)在稳健的临床预测因子之外并未显著改善模型区分度，表明其效用取决于人群和风险设置。
专家评论
将Lp(a)整合到心血管风险预测模型（如PREVENT方程）中是向心脏病学精准医学迈出的关键一步。尽管目前在NRI等指标上的改进较为适度，但Lp(a)传达的独立和附加风险在生物学上合理且具有临床意义。高水平Lp(a)是一种由遗传决定的、主要不可改变的脂蛋白颗粒，通过氧化磷脂和增强LDL样颗粒功能促进促动脉粥样硬化和促血栓形成途径。
指南尚未普遍推荐在一级预防中常规筛查Lp(a)，部分原因是测定标准化的挑战和有限的治疗选择。然而，新型Lp(a)降低剂（包括反义寡核苷酸和RNA干扰疗法）正在出现，可能改变未来的临床范式。
方法学挑战仍然存在于最佳风险分类中整合Lp(a)，尤其是在阈值选择、连续与分类建模以及与其他风险因素（如LDL-C和炎症）的相互作用方面。现有证据支持在临界或中间风险、早发CVD家族史或严重高胆固醇血症的个体中选择性评估Lp(a)。
此外，Lp(a)与冠状动脉钙化的不一致表明，结合生物标志物谱型和影像学的互补评估策略可能更好地捕捉个体风险表型。
结论
来自大规模队列分析的综合数据证实，AHA PREVENT方程在不同人群中提供了稳健的ASCVD风险预测，包括高Lp(a)水平的个体。高水平Lp(a)独立增加心血管风险，其添加适度改善风险分类，尤其是在临界和低风险个体中。未来研究应关注细化Lp(a)测量整合、表征亚组特定益处以及评估与新兴Lp(a)降低疗法的整合。
临床医生应在选定人群中考虑Lp(a)检测，以个性化风险评估并指导预防策略。随着治疗格局的演变，Lp(a)可能会从一个主要的预后生物标志物转变为心血管疾病预防中的可改变风险因素。
参考文献
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