亮点
- Afimkibart是一种抗TL1A抗体，靶向与溃疡性结肠炎发病机制相关的新型炎症通路。
- 全球多中心TUSCANY-2 IIb期试验表明，在多个afimkibart剂量下，通过改良Mayo评分在14周时实现了具有临床意义的临床缓解。
- 尽管通过总Mayo评分的主要终点未达到常规统计学显著性，但次要终点提示了一个有利的风险效益比。
- Afimkibart耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，支持其继续临床开发。
背景
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病（IBD），以结肠黏膜炎症为特征，导致衰弱症状和结直肠癌风险增加。尽管取得了进展，许多患者仍对当前的治疗方案（包括抗TNF药物、整合素拮抗剂或JAK抑制剂）不敏感或不耐受，突显了对替代作用机制的需求。
TNF样配体1A（TL1A），由TNFSF15编码，是TNF超家族的一员，调节T细胞共刺激和黏膜免疫反应。IBD患者的TL1A表达升高，与疾病严重程度相关。靶向TL1A代表了一种与已知途径不同的有前景的治疗途径。
Afimkibart是一种完全人源化单克隆抗体，针对TL1A设计，旨在抑制其促炎信号传导。早期的临床前和I期数据显示了潜在的有效性和良好的安全性，促使TUSCANY-2 IIb期试验评估其在中重度UC中的临床有效性和安全性。
主要内容
试验设计和方法
TUSCANY-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、治疗贯穿IIb期研究，在23个国家的114个中心进行，涵盖北美洲、欧洲、亚洲、非洲、澳大利亚和南美洲的多样化人群。该试验纳入了年龄在18至75岁之间的中重度活动性UC患者，定义为总Mayo评分（tMS）6-12分且内镜亚评分为≥2分。
参与者（N=246随机分配，245例接受治疗）被分配到九个序列之一，每4周皮下注射一次afimkibart 50 mg、150 mg、450 mg或安慰剂，为期12周的诱导期，随后是40周的维持期。通过未揭盲的药剂师准备剂量确保盲法；研究者和患者保持盲态。
疗效在第14周和第56周进行评估，主要终点是在第14周通过总Mayo评分（tMS ≤2，无亚评分>1）实现临床缓解。次要终点包括根据更新的FDA指南按改良Mayo评分实现的缓解和安全性评估。
结果
试验的人口学特征显示中位年龄为39岁，女性占40%，中位UC病程为4.7年。在第14周，通过总Mayo评分的临床缓解显示出非显著趋势：afimkibart 50 mg组为26%，150 mg组为23%，450 mg组为24%，而安慰剂组为12%。风险差异（RD）范围为11.7%至13.9%，但未达到常规统计学显著性阈值（p≈0.05-0.08）。
相反，第14周按改良Mayo评分的缓解率在afimkibart各剂量组中显著更高：50 mg组为30%，150 mg组为35%，450 mg组为32%，而安慰剂组为12%，风险差异为18.2%至23.4%（90%置信区间不包括零）。这些结果符合不断发展的监管终点。
安全性剖面显示，在诱导期内afimkibart和安慰剂之间的治疗出现的不良事件（AEs）发生率相当（48%）。常见AEs包括恶心、尿路感染、贫血、疲劳、头痛和发热。严重不良事件很少见且在各组间平衡。无死亡报告。
比较和机制背景
TL1A通路的调节提供了与抗TNF、α4β7整合素拮抗剂和JAK抑制剂不同的机制。Afimkibart的临床信号强化了TL1A在UC病理生理学中的作用，通过T细胞共刺激和纤维化介导。
目前尚无与其他生物制剂或小分子的头对头IIb期比较。然而，安全性数据与先进的UC疗法一致，支持进一步的临床开发。
专家评论
虽然主要终点勉强未达到常规显著性，但关键次要终点的一致改善验证了afimkibart的生物学活性和临床潜力。使用更新的终点（改良Mayo评分）和多大陆参与增加了稳健性和普遍性。
研究局限性包括主要统计阈值未完全达到、样本量相对较小以及潜在的安慰剂反应变异性。尽管如此，安全性数据使临床医生对药物在长期治疗中的耐受性感到放心。
从机制角度来看，TL1A抑制可能对对抗TNF或整合素抑制剂不敏感的患者提供优势。未来的III期试验应优化患者选择的生物标志物，并检查头对头疗效比较。
结论
TUSCANY-2 IIb期试验支持afimkibart作为针对TL1A的新机制生物制剂，在中重度活动性溃疡性结肠炎中具有前景。尽管通过总Mayo评分的主要终点未达到统计学显著性，但次要终点和安全性发现支持进一步的关键试验。这一新兴治疗类别可能通过补充现有治疗选择来解决UC管理中的关键未满足需求。
参考文献
- Danese S, Allegretti JR, Schreiber S, et al. 抗TL1A抗体afimkibart在中重度活动性溃疡性结肠炎（TUSCANY-2）中的应用：一项多中心、双盲、治疗贯穿、多剂量、随机、安慰剂对照IIb期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025. doi:10.1016/S2468-1253(25)00129-3. PMID: 40706613。
- Vermeire S, et al. 生物制剂在IBD中的作用机制及其疗效。Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18(8): 475–485。
- Feagan BG, et al. 生物制剂在UC中的临床缓解和安全性：一项荟萃分析。Gastroenterology. 2022; 162(5): 1460-1470。