SGLT2抑制剂作为1型糖尿病青少年胰岛素治疗的辅助疗法：临床影响及肾功能结局

亮点

• ATTEMPT试验表明，达格列净作为胰岛素的辅助治疗可减少1型糖尿病青少年的测量肾小球滤过率（mGFR），表明肾高滤过有所减轻。
• 达格列净改善了血糖控制，表现为HbA1c下降和血糖时间范围内的时间增加，而无需增加每日总胰岛素剂量。
• 使用达格列净观察到体重减轻，且无显著不良事件；仅有一例轻度糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件发生，但通过酮体监测和教育协议得到了管理。
• 成人中使用索格列净和达格列净的早期试验支持SGLT2抑制剂对肾功能和血糖的益处，突显了其在1型糖尿病青少年中的转化潜力。

背景

1型糖尿病（T1D）在青少年中仍是一种具有挑战性的慢性疾病，存在长期微血管并发症的风险，包括糖尿病肾病（DKD）。尽管进行了优化的胰岛素治疗，许多患者仍然经历次优的血糖控制和糖尿病肾高滤过，这是肾损伤的早期迹象。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过改善血糖控制并显著减缓慢性肾病（CKD）的进展，已经彻底改变了2型糖尿病（T2D）的管理。然而，由于对糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险的担忧，SGLT2i在T1D中的作用，尤其是在青少年中的作用，一直不太明确。新兴证据试图阐明这一人群使用SGLT2i辅助治疗的安全性和有效性。

关键内容

证据的时间发展

达格列净在血糖控制不佳的成年1型糖尿病患者中的初始3期试验（如DEPICT-2，2018年）显示，HbA1c适度下降（约0.37%-0.42%）和体重减轻，耐受性良好，但DKA发生率增加，需要谨慎（Laugesen等，《糖尿病护理》2018年）。随后，索格列净（一种双重SGLT1/2抑制剂）在成年1型糖尿病患者中的汇总分析也证实了血压、白蛋白尿和肾血流动力学的改善（Kerr等，《糖尿病护理》2019年）。

ATTEMPT试验在青少年中的证据

最近的ATTEMPT试验（Mahmud等，《自然医学》2025年）是首次严格评估达格列净在12-21岁1型糖尿病青少年中的应用。这项为期22周的随机双盲安慰剂对照研究招募了98名参与者，他们接受了达格列净5 mg或安慰剂，同时进行标准胰岛素治疗，并辅以系统的酮体监测和DKA风险缓解教育。

主要终点是通过碘海醇清除测定的测量肾小球滤过率（mGFR）的变化，结果显示，达格列净组的mGFR显著减少了8.8 ml/min/1.73 m²（95% CI：-12.7至-4.8；P < 0.0001），表明减轻了糖尿病高滤过——这是肾损伤的一个关键早期标志。基线mGFR较高的参与者表现出更大的减少，提示个性化的肾功能益处。

次要结果包括HbA1c平均下降0.47%（95% CI：-0.66至-0.28）和血糖时间范围内的时间增加了9.0%（血糖70-180 mg/dL）。体重平均下降了2.8公斤，而每日总胰岛素剂量没有变化。不良事件在两组之间平衡；达格列净治疗组中有一例轻度DKA病例，但在协议下得到了安全管理。

机制见解及转化意义

SGLT2抑制通过减少肾脏葡萄糖和钠的重吸收，导致排钠利尿、轻微的血压降低和通过恢复管球反馈机制减少高滤过。这可能是观察到的mGFR减少的基础，可能减缓DKD的进展。体重减轻和改善的血糖参数有助于整体代谢益处。

虽然在1型糖尿病中使用SGLT2i必须平衡DKA风险，但ATTEMPT中实施的严格的酮体监测和患者教育提供了一个在青少年中安全使用的模型。这些数据支持在结构化的风险缓解下扩大SGLT2i辅助治疗，以改善1型糖尿病的长期结局。

专家评论

ATTEMPT数据标志着年轻人群1型糖尿病管理的重要进展，确立了达格列净辅助治疗的稳健肾功能和血糖益处。然而，样本量较小和随访时间较短突显了局限性，需要更大规模和更长时间的试验来确认疗效的持久性和安全性。

目前的临床指南建议谨慎使用SGLT2i辅助治疗，选择性应用于成年1型糖尿病患者，但儿科适应症仍处于研究阶段。试验中全面的酮体监测和标准化教育展示了有效缓解DKA风险的最佳实践。

未来的研究应探索按基线肾功能风险分层，优化剂量，并评估心血管终点。实际应用将需要整合多学科护理路径和以患者为中心的教育。

结论

SGLT2抑制剂作为胰岛素的辅助治疗可以改善1型糖尿病青少年的血糖控制，减少肾高滤过，并支持体重减轻。当结合严格的酮体监测和DKA风险缓解时，安全性是可以接受的，为解决这一脆弱人群早期糖尿病肾病和代谢控制的新治疗策略开辟了途径。这些进展预示着基于机制理解和严格临床研究的范式转变。

参考文献

• Mahmud FH 等. 达格列净作为1型糖尿病青少年胰岛素治疗的辅助疗法：一项随机对照试验。Nat Med. 2025;31(7):2317-2324. doi:10.1038/s41591-025-03723-6. PMID:40481206.
• Kerr D 等. 索格列净对1型糖尿病成人肾功能、白蛋白尿、血压和血细胞比容的影响。Diabetes Care. 2019;42(10):1921-1929. doi:10.2337/dc19-0937. PMID:31371432.
• Laugesen E 等. 达格列净在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中的有效性和安全性（DEPICT-2研究）：来自随机对照试验的24周结果。Diabetes Care. 2018;41(9):1938-1946. doi:10.2337/dc18-0623. PMID:30026335.