急性缺血性卒中辅助静脉阿加曲班或依替巴肽治疗：来自MOST随机临床试验的证据

亮点

• MOST III期试验显示，在急性缺血性卒中患者发病3小时内接受静脉溶栓治疗时，辅助使用静脉阿加曲班或依替巴肽并未带来功能上的益处。
• 两种辅助药物均与90天内死亡率增加相关，但未增加症状性颅内出血的发生率。
• 在进行血管内取栓的患者亚组分析中，辅助使用阿加曲班或依替巴肽并未改善再灌注率或临床结局。
• 研究结果表明，这些辅助疗法不应常规添加到急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗中，强调了需要寻找替代策略。

背景

急性缺血性卒中（AIS）是全球成人残疾和死亡的主要原因。在症状出现后的3-4.5小时内静脉注射组织型纤溶酶原激活剂（tPA）或替奈普酶仍是再灌注治疗的基石。然而，即使及时治疗，许多患者仍会出现不完全再灌注或再闭塞，导致持续的残疾。针对血小板聚集或凝血途径的辅助药物，如阿加曲班（直接凝血酶抑制剂）和依替巴肽（糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂），在初步研究中显示出增强溶栓或预防再闭塞的潜力。然而，它们与静脉溶栓和机械取栓联合使用的附加疗效和安全性仍有待确定。

关键内容

证据的时间演变

最初的较小规模试验和探索性研究表明，阿加曲班与rt-PA联合使用可能是安全的（Artss-2试验），并且可能在不增加出血的情况下提高有利临床结局的概率（Stroke, 2017）。类似地，CLEAR卒中试验评估了减量rt-PA联合依替巴肽的安全性，但未能明确优于单独使用rt-PA的疗效（Stroke, 2008）。这些早期阶段的研究为更大规模的调查提供了依据。

MOST III期随机试验（2024-2025年）的证据

多臂优化卒中溶栓（MOST）试验是一项多中心、适应性、单盲III期临床试验，涉及美国57个中心的514名患者。患者在卒中发生后3小时内接受静脉溶栓治疗，并被随机分配至辅助静脉阿加曲班、依替巴肽或安慰剂组，给药时间在溶栓开始后75分钟内。

主要疗效终点是90天的效用加权改良Rankin量表（uwmRS）评分，这是一种经过验证的功能残疾测量方法，根据临床效用加权，评分越高表示结局越好。主要安全性终点包括36小时内的症状性颅内出血。

主要发现

– 安慰剂组、依替巴肽组和阿加曲班组的平均90天uwmRS评分分别为6.8、6.3和5.2，后验概率强烈支持安慰剂优于任何一种药物。
– 症状性颅内出血的发生率在各组间较低且相似：安慰剂组2%，依替巴肽组3%，阿加曲班组4%。
– 90天内死亡率在辅助治疗组显著更高：安慰剂组8%，依替巴肽组12%，阿加曲班组24%。
– 在接受机械取栓的患者亚组（占队列的44%）中，与安慰剂相比，阿加曲班或依替巴肽并未改善再灌注率（通过脑梗死溶栓评分测量）或临床结局。

亚组分析和次要结局

对仅接受静脉溶栓治疗而未进行取栓的患者（IVT-only队列）进行了预先计划的亚组分析，证实了主要发现。两种辅助药物均未能改善功能结局，且死亡率仍然较高，但未增加出血风险。没有任何亚组表现出从辅助治疗中获益。

另一项关键分析比较了局部和中央裁定的改良Rankin量表评分，以验证结局测量的稳健性，结果显示高度一致，确认了试验结果的可靠性。

与历史和机制背景的比较

阿加曲班通过直接凝血酶抑制发挥抗凝作用，而依替巴肽通过GP IIb/IIIa受体拮抗作用阻断血小板聚集。尽管这些机制理论上支持增强溶栓或预防再闭塞，但MOST试验的大数据集否定了临床疗效并引发了安全性的担忧——尤其是与出血性转化无关的死亡率增加。

较早的小规模研究缺乏足够的样本量或具有不同的患者群体（例如，排除机械取栓）和剂量方案，这可能解释了初步信号的差异。

专家评论

系统开展的MOST随机试验提供了高水平（II类）证据，反对在3小时内急性缺血性卒中静脉溶栓治疗中常规辅助使用静脉阿加曲班或依替巴肽。尽管有合理的生物学依据和早期安全性数据，但缺乏功能益处和死亡率升高警示了临床医生。

阿加曲班和依替巴肽导致死亡率增加的潜在原因包括抗凝或抗血小板作用引起的全身出血、脱靶毒性或未识别的患者选择问题。症状性颅内出血的增加并不明显，这表明死亡可能与其他并发症有关。

对于接受机械取栓的患者，辅助使用这些药物并未改善再灌注成功率或功能结局，强调了机械取栓的疗效可能不会因全身抗凝或抗血小板调节而增强。

MOST试验的局限性包括阿加曲班组的样本量较小、卒中严重程度的固有异质性和治疗时机的限制。然而，试验的多中心设计、适应性随机化、集中盲法裁定和全面的亚组评估加强了其结论。

目前的急性卒中指南（AHA/ASA）不推荐静脉溶栓治疗时常规辅助使用抗凝药物或GP IIb/IIIa抑制剂，因为缺乏已知的益处和出血风险。MOST提供了有力的临床数据支持这些推荐，可能会对未来指南更新产生影响。

结论

MOST随机临床试验明确表明，在急性缺血性卒中发病3小时内将静脉阿加曲班或依替巴肽添加至标准静脉溶栓治疗并不能改善功能结局，且与死亡风险增加相关。在接受机械取栓的患者中，辅助使用这些药物同样未能带来益处。

这些发现不鼓励将阿加曲班或依替巴肽作为当前卒中再灌注方案中的常规辅助药物。未来的研究应探索替代辅助策略，针对不适合静脉溶栓的患者、新的治疗靶点以及基于卒中病理生理学的个性化优化方法。

参考文献

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