孕期使用对乙酰氨基酚与儿童神经发育：现有证据尚未明确因果关系

亮点

– 一项涵盖九项系统综述（40项原始研究）的伞形回顾发现，母亲使用对乙酰氨基酚与后代自闭症或ADHD之间可能存在关联，但总体证据的信心较低至极低。
– 高研究重叠、剩余混杂因素（尤其是指征和家庭因素）以及方法学局限性削弱了因果推断。
– 在少数使用同胞对照分析的研究中，这些分析在很大程度上将观察到的关联减弱至接近零，表明存在家庭层面的混杂因素。
– 临床意义：对乙酰氨基酚仍然是孕期治疗疼痛或发热的选项，应使用最低有效剂量和最短必要持续时间；在获得更好的证据之前，应避免不必要的长期使用。

背景

对乙酰氨基酚（扑热息痛）是全球孕期最常用的止痛药和退烧药，因为其相对于其他药物的安全性更高。过去十年中，多项观察性研究报告了母亲在孕期使用对乙酰氨基酚与后代神经发育结果之间的关联，特别是自闭症谱系障碍（自闭症）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。这些发现引发了多次系统综述和荟萃分析，引起了公众焦虑、临床不确定性以及研究努力以澄清因果关系。

伞形回顾的研究设计和范围

Sheikh等人（BMJ, 2025）的文章是一项伞形回顾，综合了关于母亲在孕期使用对乙酰氨基酚与后代自闭症或ADHD诊断之间关系的系统综述。作者搜索了主要文献数据库和灰色文献，截至2025年9月30日，并纳入了随机试验和观察性设计（队列、病例对照、横断面研究）的系统综述，这些研究报告了相关的神经发育结果。

关键方法学步骤包括提取原始研究（共40项）的详细信息，使用AMSTAR 2评估综述质量，评估研究重叠（修正覆盖面积，CCA），并检查原始研究是否调整了关键混杂因素（母亲特征、使用指征、家庭因素）或使用基于家庭的设计来解决未测量的混杂因素。

主要发现

伞形回顾纳入了九项系统综述，共报告了40项原始研究：六项研究涉及自闭症，17项研究涉及ADHD（一些研究同时涉及这两种结果）。其中四项综述进行了荟萃分析。主要实证发现如下：

• 报告的关联：在各项综述中，汇总估计值普遍显示产前对乙酰氨基酚暴露与后代自闭症和ADHD的风险增加之间存在可能到强烈的关联，在常规队列分析中。
• 综述质量和重叠：根据AMSTAR 2，对系统综述结论的信心较低（两项综述）至极低（七项综述）。原始研究之间存在大量重叠（修正覆盖面积23%），增加了多个综述总结相同有限证据库的风险。
• 混杂和偏倚问题：大多数原始研究是观察性的，存在回忆偏倚（当暴露是自我报告时）、暴露分类错误、不完整或不一致地调整指征（母亲发热、感染或疼痛）以及对家族混杂因素（共享的遗传和环境因素）控制不足的问题。
• 同胞对照分析：仅有一项综述包括了能够调整未测量的家庭层面混杂因素的同胞对照研究（两项原始研究）。在常规全队列分析中，这些研究报告了较小的风险增加：自闭症风险比（HR）1.05（95% CI 1.02–1.08）和ADHD HRs 1.07（1.05–1.10）和2.02（1.17–3.25）。然而，当使用同胞对照分析时，估计值减弱至接近零：自闭症HR 0.98（0.93–1.04）；ADHD HRs 0.98（0.94–1.02）和1.06（0.51–2.05），后者置信区间较宽且跨越1。
• 综述者的解释：九项系统综述中有七项明确警告不要将汇总关联解释为因果关系，鉴于上述限制。伞形回顾作者得出结论，现有证据尚未明确母亲在孕期使用对乙酰氨基酚与后代自闭症或ADHD之间的联系。

对因果关系的意义

从观察数据中评估因果关系需要多角度证据。这里削弱因果主张的关键问题包括：

• 指征混杂：孕期母亲发热或感染本身与不良神经发育结果相关，因此未能考虑使用对乙酰氨基酚的原因会产生虚假关联。
• 家族混杂：共享的遗传或环境因素可能导致母亲使用对乙酰氨基酚和儿童神经发育风险（例如，父母的精神特质）之间的关联。同胞设计控制了共享的家族混杂因素，在有限的同胞分析中，关联大多消失。
• 暴露测量：许多研究依赖于母亲回忆或注册记录的处方，这些方法无法准确捕捉剂量、时机（特定孕周）、指征或非处方药使用。分类错误往往会不可预测地影响效应估计。
• 剩余混杂和多重检验：不完全调整社会经济因素、合并症、同时用药和产后暴露可能会产生虚假关联。结果评估和诊断标准的异质性进一步复杂化了解释。

临床意义和实践指南

目前，所有证据尚不足以建议孕妇在有明确指征的情况下避免使用对乙酰氨基酚。对临床医生的重要实践要点包括：

• 平衡母体和胎儿风险：未经治疗的发热——特别是高热或长时间发热——和疼痛会对妊娠和胎儿神经发育造成伤害；治疗这些症状是临床适当的。
• 使用最小有效疗法：当对乙酰氨基酚有指征时，推荐使用最低有效剂量和最短必要持续时间。避免无明确指征的常规或长期使用。
• 个性化咨询：与孕妇讨论当前的不确定性——解释观察性研究表明关联但因果关系尚未证明，并且同胞和家庭为基础的分析减少了先前观察到的关联。
• 处理潜在原因：优先治疗症状的原因（例如，管理感染），并在适当情况下考虑非药物治疗方案。

研究重点

伞形回顾强调了必须解决的几个研究空白，以得出更明确的结论：

• 更强的设计：更大规模的基于家庭的研究（同胞和堂兄弟姐妹比较）、负对照分析和更好地控制未测量混杂因素的个体纵向设计。
• 改进的暴露测量：前瞻性地捕获剂量、时机（特定孕周和累积暴露）、指征和生物标志物，以减少分类错误。
• 机制研究：临床前工作和人类转化研究，以评估可能的生物学途径（例如，前列腺素介导的神经发育效应、氧化应激、内分泌干扰）以及效应是否随剂量/时机而变化。
• 数据三角验证：结合流行病学、遗传学（适用时进行孟德尔随机化）和实验生物学，以澄清因果关系。
• 报告标准：统一报告混杂因素、指征数据和分析方法，以提高可比性并支持高质量的荟萃分析。

专家评论

多个专家团体已警告不要过度解读观察性研究中广泛使用的药物与神经发育结果之间的关联。BMJ伞形回顾的结果符合保守的科学解释：观察数据中的信号检测值得调查，但并不等同于危害的证明。临床医生应避免引起恐慌的信息，并提供平衡的、基于证据的咨询，强调治疗发热和疼痛的已知母体益处以及当前证据的局限性。

伞形回顾的局限性

虽然伞形回顾严格评估了现有的系统综述和原始研究特征，但其结论受到所包含研究的质量和设计的限制。原始研究在各综述中的高度重叠减少了多个综述提供的增量信息。此外，同胞对照分析仅来自一小部分队列，这些分析可能对较少见的结果或剂量-反应效应的统计效能不足。

结论

迄今为止最佳的综合证据——系统综述的伞形回顾——发现母亲在孕期使用对乙酰氨基酚与后代自闭症或ADHD之间的关联证据尚不明确。常规队列分析中观察到的关联可能反映了剩余混杂、指征混杂或其他偏倚；更好地控制共享混杂因素的家庭基础分析减弱了这些关联。对于临床实践，对乙酰氨基酚仍然是孕期治疗母亲发热和疼痛的选项，应谨慎使用最低有效剂量和最短必要持续时间。需要高质量的前瞻性研究，改进暴露测量、基于家庭的设计和机制研究，以解决剩余的不确定性。

资助和注册

伞形回顾在PROSPERO注册（CRD420251154052）。有关资助和竞争利益的详细信息请参阅原始BMJ文章。

参考文献

Sheikh J, Allotey J, Sobhy S, Plana MN, Martinez-Barros H, Naidu H, Junaid F, Sofat R, Mol BW, Kenny LC, Gladstone M, Teede H, Zamora J, Thangaratinam S. 孕期使用对乙酰氨基酚（扑热息痛）与后代自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍的风险：系统综述的伞形回顾。BMJ. 2025年11月9日；391:e088141. doi: 10.1136/bmj-2025-088141. PMID: 41207796。

注：本文总结和解读了BMJ伞形回顾的发现，供临床医生和政策制定者参考。这不是指南。临床医生应继续遵循当地和国际关于孕期用药的指导，并个体化护理。