对乙酰氨基酚降低发热脑损伤患者的脑温 —— NEUROTHERM随机对照试验显示温和但具有临床意义的效果

亮点

• NEUROTHERM是一项双盲、随机、安慰剂对照的药效学试验，测试了单次静脉注射对乙酰氨基酚对使用脑内温度探针监测的发热脑损伤患者的影响。
• 与安慰剂相比，对乙酰氨基酚在6小时内使平均脑温（CT）降低了0.6°C；约70%的应答者实现了约1°C的降低，并且有中位215分钟的时间CT低于38.5°C。
• 两组中，脑温均比全身温度高约0.3°C，表明如果仅使用全身测量可能会低估脑热。
• 单次静脉注射耐受性良好，但导致收缩压和心率轻微下降；约三分之一的患者未对对乙酰氨基酚产生反应。

背景

急性脑损伤后发热很常见，并且与不同病因（包括创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔出血和缺血性卒中）的神经功能预后较差有关。体温升高会增加脑代谢率，可能通过增加氧消耗、兴奋毒性以及血脑屏障破坏加剧继发性脑损伤。目前的神经重症监护实践通常积极治疗发热，使用退热药（最常用的是对乙酰氨基酚/扑热息痛）、表面或血管内降温，或多种方法结合。尽管对乙酰氨基酚广泛使用，但在严重脑损伤患者中，其对脑内温度（而非全身温度（ST））的影响证据一直缺乏。

NEUROTHERM试验旨在填补这一空白，通过植入的热探针直接测量发热脑损伤患者的脑内温度，并量化单次静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂相比的短期药效学效应。

研究设计

NEUROTHERM是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的药效学试验，在神经重症监护病房进行。符合条件的患者为成年急性脑损伤患者，定义为脑温（CT）≥38.5°C超过30分钟，并且有包括热探针在内的脑内监测。患者被随机分配接受单次静脉注射对乙酰氨基酚或安慰剂。

药物给药后6小时内每10分钟记录一次脑温和全身温度。预先指定的主要终点是在6小时治疗期后的平均CT差异。次要分析包括低于38.5°C阈值的时间、CT与ST的比较、应答者分析和血流动力学安全性信号。

关键试验人口统计：共随机分配99名患者（49名对乙酰氨基酚组，50名安慰剂组），平均年龄55±13岁，女性占24%。脑损伤的范围包括常见的神经重症监护诊断（主要报告提供了详细的纳入诊断和监测参数）。

关键结果

NEUROTHERM试验产生了几个关于对乙酰氨基酚对脑内温度急性影响的临床上有意义的结果。

主要终点：平均脑温

在6小时监测窗口期内，对乙酰氨基酚组的平均CT显著低于安慰剂组：38.4±0.5°C vs 39.0±0.5°C（p<0.001）。因此，对乙酰氨基酚在整个队列中的绝对平均降低为0.6°C。

应答者分析和低于阈值的时间

对单次静脉剂量的反应是异质的。约70%的患者被归类为应答者；在这个亚组中，对乙酰氨基酚使平均CT降低了约1.0°C。然而，约30%的患者在接受对乙酰氨基酚后没有明显的CT下降。

基于时间的分析显示，对乙酰氨基酚显著增加了CT低于38.5°C发热阈值的时间：对乙酰氨基酚组CT<38.5°C的中位时间为215分钟（四分位数范围0-290分钟），而安慰剂组为0分钟（0-5分钟）（p<0.001）。从实际角度来看，单次剂量使治疗患者的脑温保持在预设发热阈值以下的中位时间约为3.6小时。

全身与脑温

在两组中，CT始终比ST高约0.3°C（平均CT 38.7±0.6°C vs ST 38.4±0.6°C，p<0.001）。这种梯度在治疗组之间稳定存在，强调了仅依赖外周温度测量可能低估脑内热量的问题，特别是在指导发热管理决策时。

安全性和血流动力学

对乙酰氨基酚总体上耐受良好。治疗组的收缩动脉压和心率较安慰剂组略有下降，但监测窗口内未报告其他具有临床意义的不良事件。试验报告未发现单次剂量引起的肾或肝实验室异常率较高；然而，该药效学研究未评估重复给药的长期安全性。

解释和临床意义

NEUROTHERM提供了首个随机、脑内监测的证据，证明对乙酰氨基酚可以降低发热神经重症监护病房患者的脑温。总体平均CT降低（0.6°C）虽然温和但统计上稳健；在70%的应答者中，效应量（约1.0°C）可能具有临床意义，至少在短期内如此。

临床医生应了解以下几个实际意义：

• 单剂量对乙酰氨基酚可以暂时降低脑内温度，作为脑损伤患者快速可用的初始退热策略是有用的。
• 由于CT比ST高约0.3°C，仅依赖外周温度（口腔、腋窝、膀胱）可能会低估脑高热。当条件允许时，使用更接近脑温的脑内或鼓室测量可能更好地指导管理。
• 约三分之一的患者对单次静脉剂量无反应，这意味着一些发热的神经重症监护病房患者需要辅助措施（重复退热药、外部/血管内降温）才能达到目标温度。
• 单次剂量的对乙酰氨基酚效果有限（中位时间约为3.6小时低于阈值），因此需要重复给药策略或升级为主动降温以实现持续的发热控制。

总之，对乙酰氨基酚仍然是神经重症监护中合理的首选药理学退热药，但临床医生应预期个体反应性可能不同，并在需要优先控制脑内温度时考虑早期使用物理降温（例如，在颅内压升高或继发性损伤风险期间）。

生物学合理性及机制

对乙酰氨基酚通过作用于下丘脑的中枢体温调节设定点发挥退热作用，可能通过调节前列腺素E2合成和其他中枢途径。由于脑内温度反映了全身热负荷和脑内局部代谢产热，对乙酰氨基酚的中枢作用合理地降低了CT。CT降低的幅度将取决于全身发热驱动因素（如感染、炎症）和局部脑代谢率的相对贡献；持续高代谢需求或持续炎症驱动因素的患者可能对单次剂量的反应有限。

研究优势和局限性

优势：

• 随机、双盲、安慰剂对照设计，直接测量脑内温度，提供了高质量的药效学证据。
• 高频温度采样（每10分钟一次）允许精确表征时间效应。
• 明确、具有临床意义的终点（绝对温度差异、低于预设发热阈值的时间）。

局限性：

• 短监测窗口：试验评估了单次静脉剂量并在6小时内随访患者。它未涉及重复给药或长期温度控制策略的效果。
• 未报告临床结局数据（如颅内压趋势、神经功能结局、死亡率）——试验旨在进行药效学研究，而不是以患者为中心的结局。
• 神经重症监护人群的基础脑病理和并发治疗的异质性可能影响普遍性；报告未重点关注按诊断划分的亚组效应。
• 约30%的无应答者提出了关于反应预测因素的问题；试验未定义简单的床边预测指标来预测对单次对乙酰氨基酚剂量的无反应。

临床启示和推荐实践考虑

基于NEUROTHERM，临床医生可以考虑以下实用的方法来处理发热脑损伤患者：

• 作为快速、低风险的第一步，给予初始静脉剂量的对乙酰氨基酚以降低脑内温度，认识到预期的平均降低是温和的（约0.6°C），并且单次剂量通常只能提供临时控制。
• 尽可能使用反映颅内热量的测量方法密切监测温度。如果CT仍≥38.5°C或ICP升高/神经功能状态恶化，应及时升级为物理降温（表面或血管内）、根据机构协议重复药理学剂量或联合使用多种方法。
• 注意血流动力学效应；尽管轻微，但对乙酰氨基酚可能导致某些患者的收缩压和心率下降，神经重症监护中的血压目标必须维持。
• 记录和审计当地响应率，并考虑研究方案以评估重复给药、联合策略以及对ICP和临床结局的影响。

研究意义和未来方向

NEUROTHERM开启了多个进一步研究的方向：

• 随机试验比较标准化的发热控制方案（重复对乙酰氨基酚给药±物理降温），包括脑内温度监测和具有临床意义的结局，如ICP控制、神经功能恢复和死亡率。
• 研究对乙酰氨基酚无反应的预测因素（如炎症严重程度、感染源、脑代谢率），这可能支持早期个体化升级策略。
• 药代动力学/药效学研究考察对乙酰氨基酚在神经重症监护病房患者的剂量-反应关系，包括重复给药的效果以及与其他镇静或血管活性药物的相互作用。
• 当目标是控制脑内温度时，药理学退热与物理降温的成本效益比较。

结论

NEUROTHERM随机药效学试验首次提供了对乙酰氨基酚可以降低发热神经重症监护病房患者脑温的脑内温度证据。单次静脉剂量在6小时内使平均CT降低了0.6°C，并显著增加了低于发热阈值的时间，约70%的患者表现出有意义的（约1°C）反应。然而，30%的患者无反应，单次剂量的效果有限，表明对乙酰氨基酚应作为更广泛的、规范化的发热控制策略的一部分使用。需要更大规模的试验来确定基于对乙酰氨基酚的温度控制是否能改善颅内生理或神经功能结局。

资金来源和clinicaltrials.gov

主要的NEUROTHERM手稿列出了研究资金来源和披露；读者应查阅原始出版物以获取详细的资金声明和利益冲突。试验注册号和详细协议在已发表的文章中有报告：de Mesmay M, Geral L, Grégoire C, 等. 对乙酰氨基酚对发热脑损伤患者脑温的影响。NEUROTHERM研究：一项随机对照药效学试验。Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349。

参考文献

1) de Mesmay M, Geral L, Grégoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. 对乙酰氨基酚对发热脑损伤患者脑温的影响。NEUROTHERM研究：一项随机对照药效学试验。Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349。

2) Carney N, Totten AM, O’Reilly C, 等. 重度创伤性脑损伤管理指南，第四版。Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. （脑创伤基金会关于体温管理和其他神经重症监护实践的指导意见。）

专家评论（精选）

“NEUROTHERM为严重脑损伤患者床旁发热控制提供了缺失的证据——对乙酰氨基酚确实可以降低脑内温度，但效果温和且变化较大。临床医生应将对乙酰氨基酚作为早期步骤，但当脑温仍然升高时应准备好升级。” —— 临床神经重症监护专家（评论总结自伴随NEUROTHERM出版的编辑观点）。

对于治疗大量神经重症监护患者的临床医生和单位，NEUROTHERM支持将初始药理学退热与预定义的升级至主动降温、ICP导向管理以及评估持续发热原因的标准相结合的发热管理方案。